RAI1维持人类神经发育基因表达的保真性与时序节律

与其他物种相比，人类大脑发育经历了异常漫长的时间进程，这一特征被认为有助于形成高级认知能力。视黄酸诱导基因1（Retinoic Acid Induced 1，RAI1）编码一种核小体结合蛋白；在以具有孤独症特征的认知障碍为表征的神经发育障碍——Smith-Magenis综合征（SMS）中，该基因表现为单倍剂量不足。然而，RAI1在人类神经发育中的作用迄今仍缺乏实验性研究。在本研究中，我们构建了同基因背景的RAI1杂合及纯合功能缺失人胚胎干细胞系，并探究了RAI1在神经发育基因调控中的作用。对体外皮层发育过程中进行的纵向转录组分析表明，RAI1缺失会加速发育相关基因表达进程，其中包括突触基因的过早诱导。单细胞RNA测序分析显示，RAI1缺失的神经祖细胞会获得一种短暂的中胚层样基因表达特征，随后在有丝分裂后神经元中表现出促神经元成熟的基因表达。出人意料的是，在NGN2诱导的兴奋性神经元分化过程中，这种发育加速特征进一步加剧，提示RAI1与NGN2驱动的程序之间存在功能性交互。综上，这些结果表明，RAI1既是中胚层谱系程序的抑制因子，也是减缓人类神经发育基因表达节律的一种新型“制动器”。

与其他物种相比，人类大脑发育经历了异常漫长的时间进程，这一特征被认为有助于促进高级认知能力的形成。Retinoic Acid Induced 1（RAI1）基因编码一种核小体结合蛋白；在Smith-Magenis综合征（SMS）中，该基因呈单倍剂量不足。SMS是一种以具有孤独症特征的认知损害为特征的神经发育障碍。然而，RAI1在人类神经发育中的作用迄今仍缺乏实验性研究。

在本研究中，我们构建了同基因背景的RAI1杂合性和纯合性功能缺失人胚胎干细胞系，并探究了RAI1在神经发育基因调控中的作用。对体外皮层发育过程进行的纵向转录组分析表明，RAI1缺失会加速发育相关基因表达进程，包括突触基因的过早诱导。单细胞RNA测序分析进一步显示，RAI1缺陷的神经祖细胞会获得一种短暂的中胚层样基因表达特征，随后在有丝分裂后神经元中转为促神经元成熟的基因表达。出人意料的是，在NGN2诱导的兴奋性神经元分化过程中，这种发育加速特征进一步加剧，提示RAI1与NGN2驱动的程序之间存在功能性交互作用。综上，这些结果表明，RAI1既是中胚层谱系程序的抑制因子，也是减缓人类神经发育基因表达节律的一种新型“制动器”。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.11.731717v1?rss=1

🏷️ RAI1 神经发育 基因表达调控 单细胞RNA测序 皮层发育 Smith-Magenis综合征