肿瘤演化作为癌症全基因组测序的真值标准

癌症基因组由进化过程所塑造，这些过程将诱变、克隆选择、染色体不稳定性、空间生长和治疗反应耦合为具有结构性的基因组模式，然而当前的基准评测策略在很大程度上忽视了这种进化依赖性。在此，我们提出 SCOUT，这是一个包含 200 余个样本的大规模合成全基因组测序资源，旨在在可控的进化真实值条件下，对肿瘤基因组分析和进化推断进行系统性基准评测。不同于传统的特定任务模拟，SCOUT 将肿瘤进化建模为一种潜在生成过程，同时塑造突变、拷贝数改变、变异等位基因频率、突变特征以及克隆结构。SCOUT 重现了实体瘤和血液系统恶性肿瘤的关键特征，包括驱动突变、染色体不稳定性、肿瘤内异质性、空间采样，以及在肿瘤和匹配正常样本的纵向与多区域测序设计中与治疗相关的进化动态。利用 SCOUT，我们对广泛使用的体细胞变异检测、拷贝数分析、突变特征推断和肿瘤进化重建方法进行了基准评测。在各类分析任务中，方法性能在低纯度、高亚克隆性和结构复杂的肿瘤中均出现下降，而空间采样偏倚和超突变则产生了误导性的进化信号，干扰了多个推断层面上的肿瘤解释。进化模拟还进一步区分了谱系受限的遗传瓶颈与与肿瘤可塑性相关的多谱系耐药动态。与测序深度相比，肿瘤纯度始终对推断准确性表现出更强的影响。综上，我们的结果确立了进化真实值是实现癌症全基因组测序数据可重复基准评测和生物学可解释分析的先决条件。

癌症基因组是由一系列进化过程塑造的，这些过程将诱变、克隆选择、染色体不稳定性、空间生长以及治疗反应耦合为具有结构性的基因组模式；然而，当前的基准评测策略在很大程度上忽视了这种进化依赖性。

在此，我们提出 SCOUT，这是一个大规模合成全基因组测序资源，包含 200 多个样本，旨在在可控的进化真实值条件下，对肿瘤基因组分析和进化推断进行系统性基准评测。不同于传统的特定任务模拟，SCOUT 将肿瘤进化建模为一种潜在生成过程，同时塑造突变、拷贝数改变、变异等位基因频率、突变特征以及克隆结构。SCOUT 重现了实体瘤和血液系统恶性肿瘤的关键特征，包括驱动突变、染色体不稳定性、肿瘤内异质性、空间采样，以及在肿瘤与匹配正常样本的纵向和多区域测序设计中与治疗相关的进化动力学。

利用 SCOUT，我们对广泛使用的体细胞变异检测、拷贝数分析、突变特征推断和肿瘤进化重建方法进行了基准评测。跨不同分析任务，方法性能在低纯度、高亚克隆性和结构复杂的肿瘤中均出现下降；同时，空间采样偏倚和超突变会产生虚假的进化信号，从而在多个推断层面干扰对肿瘤的解释。进一步的进化模拟还区分了谱系受限的遗传瓶颈与与肿瘤可塑性相关的多谱系耐药动态。与测序深度相比，肿瘤纯度始终对推断准确性表现出更强的影响。

总体而言，我们的结果确立了进化真实值是实现癌症全基因组测序数据可重复基准评测和具有生物学可解释性分析的前提。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.09.731105v1?rss=1

🏷️ 肿瘤演化 全基因组测序 基准评测 肿瘤异质性 体细胞变异检测 进化推断