多巴胺缺失和左旋多巴治疗过程中纹状体乙酰胆碱动力学的改变

L-DOPA 仍然是帕金森病（PD）最有效的治疗手段，但其长期使用常常会诱发一种被称为 L-DOPA 诱导性异动症（LID）的不自主运动。尽管胆碱能中间神经元（ChI）活动异常是 PD 和 LID 的共同特征，越来越多的证据表明，决定乙酰胆碱（ACh）信号功能效应的，可能并非其总体强度，而是其时间组织形式。在生理条件下，ChI 表现出内在的 δ 频段活动，这种活动体现为细胞外 ACh 协同的缓慢振荡，被认为可组织纹状体网络功能和运动模式。为确定多巴胺（DA）耗竭和 L-DOPA 治疗如何重塑这些 ACh 动态，我们在单侧 6-OHDA 小鼠模型中采用了体内 GRAB-ACh 光纤光度法。DA 耗竭破坏了 ACh 的缓慢节律性，降低了 δ 频段的规律性，同时增加了更高频率的相位性活动。急性 L-DOPA 可在各频段广泛抑制 ACh 活动，部分纠正这种失衡，但未能恢复其缓慢的时间结构。此外，与异动症已确立相关的慢性 L-DOPA 治疗，在 ON 状态下进一步损害了 DA 耗竭纹状体中 δ 频段的协调性，而 OFF 状态活动则保留了与损伤相关的特征。抗异动症药物金刚烷胺在 L-DOPA 暴露前后均恢复了低频时间结构。综上，这些发现揭示了纹状体 ACh 动态的一种状态依赖性重组，其特征是在 DA 丧失后由协同的缓慢振荡转变为不规则的相位性活动，并在异动症状态下进一步出现缓慢时间组织的瓦解。这些结果凸显了胆碱能信号的时间结构是 PD 和 LID 中纹状体功能一个关键但长期被低估的维度。

L-DOPA仍然是帕金森病（PD）最有效的治疗方法，但其长期使用常会诱发一种被称为L-DOPA诱导性异动症（LID）的不自主运动。尽管胆碱能中间神经元（ChI）活动异常是PD和LID的共同标志，但越来越多的证据表明，决定乙酰胆碱（ACh）信号功能影响的，可能并非其总体强度，而是其时间组织方式。在生理条件下，ChI表现出内在的δ频段活动，这种活动体现为细胞外ACh的协调性缓慢振荡，被认为可组织纹状体网络功能和运动模式。为了确定多巴胺（DA）耗竭和L-DOPA治疗如何重塑这些ACh动力学，我们在单侧6-OHDA小鼠模型中采用了体内GRAB-ACh光纤光度法。DA耗竭破坏了ACh的缓慢节律性，降低了δ频段规律性，同时增加了更高频率的相位性活动。急性L-DOPA可在各个频段广泛抑制ACh活动，部分纠正这种失衡，但并未恢复其缓慢的时间结构。此外，与已形成异动症相关的慢性L-DOPA治疗，在ON状态下进一步损害了DA耗竭纹状体中δ频段的协调性，而OFF状态下的活动则保留了病灶相关特征。抗异动症药物金刚烷胺在L-DOPA暴露前后均恢复了低频时间结构。综上，这些发现揭示了纹状体ACh动力学的一种状态依赖性重组，其特征是在DA丧失后，由协调的缓慢振荡转变为不规则的相位性活动，并在异动症状态下进一步出现缓慢时间组织的破坏。这些结果突出表明，胆碱能信号的时间结构是PD和LID中纹状体功能一个关键但长期被低估的维度。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.11.731672v1?rss=1

🏷️ 帕金森病 左旋多巴诱导性异动症 纹状体 乙酰胆碱动力学 多巴胺耗竭 光纤光度法