多模态表型分析定义了扩张型心肌病中 RBM20 的变异到功能映射

变异效应的多重检测已将数千种基因型与适应度效应联系起来，然而我们仍然缺乏对变异如何影响分子表型的深入理解。在此，我们提出了一种深度突变扫描框架，可在人类细胞中定量决定疾病的分子表型，从而实现对蛋白质定位和剪接调控功能的大规模读出。将该方法应用于与扩张型心肌病（DCM）相关的蛋白RBM20后，我们对疾病相关蛋白结构域中的约4,300种氨基酸替换进行了分析。结合RBM20与其核输入受体TNPO3结合状态下的结构—功能研究，我们发现了影响蛋白功能的新变异热点。最后，我们系统性地研究了核重新定位，以鉴定可能适用于这一治疗策略的变异。总体而言，我们构建了全面的“变异—功能”图谱，用于预测变异影响、提升临床解读能力，并将RBM20介导的DCM划分为机制上不同的治疗类别。

变异效应的多重检测已将数千种基因型与适应度效应联系起来，然而，我们对于变异如何影响分子表型仍缺乏深入理解。在此，我们提出了一种深度突变扫描框架，可在人类细胞中定量决定疾病的分子表型，从而实现对蛋白质定位和剪接调控功能的大规模读出。将该框架应用于与扩张型心肌病（DCM）相关的蛋白RBM20时，我们对疾病相关蛋白结构域中的约4,300种氨基酸替换进行了谱系分析。结合RBM20与其核输入受体TNPO3结合的结构—功能研究，我们发现了影响蛋白功能的新变异热点。最后，我们系统性地探测了核再定位过程，以识别可能适用于该治疗策略的变异。总体而言，我们构建了全面的变异—功能图谱，可用于预测变异影响、提升临床解读能力，并将RBM20介导的DCM划分为机制上不同的治疗类别。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.10.730167v1?rss=1

🏷️ 扩张型心肌病 RBM20 深度突变扫描 变异功能图谱 RNA剪接 蛋白定位