新型隐球菌中可变的异位异染色质岛为抗真菌异质耐药性提供了另一条途径

真菌病原体新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）据估计每年导致约18万人死亡，主要发生于非洲中部和南部资源匮乏国家中的免疫功能低下HIV患者。经济限制常常使治疗仅限于氟康唑单药疗法。在任何原本对氟康唑敏感的新型隐球菌群体中，都会产生不稳定的耐药细胞，而这种异质性耐药往往涉及1号染色体二体性。在此，我们揭示了一种通过不同于非整倍体机制而产生的异质性耐药形式。依赖于组蛋白H3第9位赖氨酸甲基化的异染色质瞬时岛存在于来自非洲患者的临床分离株基因组中的多个位置。在缺乏氟康唑选择压力时，其中一些岛会消散，但在再次暴露于氟康唑后会恢复。删除位于特定异染色质岛上的基因会在原本野生型的遗传背景中提高氟康唑耐药性，这表明异染色质介导的基因表达改变可引发不稳定耐药。因此，除非整倍体之外，瞬时异染色质岛似乎也会促进新型隐球菌对氟康唑的异质性耐药。近期研究表明，在子囊菌裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe）以及多变根毛霉复合群（Mucor circinelloides complex）的真菌物种中，异染色质岛也可赋予不稳定的抗真菌药物耐药性。因此，类似这种导致不稳定耐药的表观突变可能在病原真菌中广泛存在；然而，其不稳定性以及难以通过直接测序检测的特性，使得在临床环境中监测这种异质性耐药形式面临挑战。

真菌病原体新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）据估计每年导致约18万人死亡，主要发生在非洲中部和南部资源匮乏国家中免疫功能低下的 HIV 患者群体中。经济限制常常使治疗只能采用氟康唑单药疗法。在任何原本对氟康唑敏感的新型隐球菌群体中，都可能出现不稳定的耐药细胞，而这种异质性耐药通常涉及1号染色体二体性。在此，我们揭示了一种通过不同于非整倍性的机制发生的异质性耐药形式。依赖于组蛋白 H3 第9位赖氨酸甲基化的异染色质瞬时岛屿出现在来自非洲患者的临床分离株基因组的多个位置。在缺乏氟康唑选择压力时，这些岛屿中的一部分会消散，但在再次暴露于氟康唑后又会恢复。删除位于特定异染色质岛屿中的基因，会在其他方面保持野生型的遗传背景下提高氟康唑耐药性，这提示由异染色质介导的基因表达改变会引发不稳定耐药。因此，除非整倍性之外，瞬时异染色质岛屿似乎也会促进新型隐球菌对氟康唑的异质性耐药。近期研究表明，异染色质岛屿还可在子囊菌裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe，fission yeast）以及布氏毛霉复合群（Mucor circinelloides complex）真菌物种中赋予不稳定的抗真菌药物耐药性。因此，类似这种不稳定耐药的表观突变可能在致病性真菌中广泛存在；然而，其不稳定性以及无法通过直接测序检测的特点，使得在临床环境中监测这种形式的异质性耐药面临挑战。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.10.731255v1?rss=1

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