全生命周期基因共表达轨迹的流动性凸显了精神分裂症风险中的成熟延迟与围产期GABA转换

精神分裂症的遗传和环境风险因素主要在生命早期发挥作用，使发育偏向一种致病性轨迹，并在成年早期——该疾病通常起病的时期——表现出临床可见性。在此，我们采用“流动性”（liquidity）指标这一新型工具，将死后脑组织在某一时刻的基因表达快照转化为贯穿一生的动态序列，以从多系统视角追踪网络随时间的演化。正常前额叶皮层发育的图景在出生后生命最初二十年中变得日益“流动”，并在出生和青春期等已知关键时期出现明显的不连续性。与平均以下风险个体相比，表观无神经病理且精神分裂症多基因风险评分相对较高的神经典型个体，在这些发育轨迹上的流动性动态表现出普遍性延迟。受影响的生物学过程高度汇聚于GABA-A受体功能成熟的延迟，而这一过程参与在早期发育中建立脑内兴奋性/抑制性平衡。与精神分裂症患者相似，神经典型高风险个体相较于低风险个体表现出基因SLC12A2（蛋白NKCC1）与SLC12A5（蛋白KCC2）之间更高的表达比值；这两者参与控制调节GABA-A功能的氯离子平衡电位。上述结果表明，精神分裂症的遗传风险与一种延迟的成熟谱系以及GABA能信号成熟的延迟相关，即使在未检测到神经病理、且远早于临床起病年龄之前亦是如此。有趣的是，相同效应在海马中并未观察到，也未见于其他神经精神疾病和免疫性疾病的遗传风险。背外侧前额叶皮层中GABA-A信号成熟的动态过程显现为一个早期因素，促使遗传风险转化为与精神分裂症相关的异常发育轨迹。

精神分裂症的遗传与环境风险因素主要在生命早期发挥作用，使发育偏向一种致病性轨迹，并在通常于成年早期起病时表现出临床可见性。在此，我们采用“流动性”（liquidity）指标——一种从多系统视角追踪网络随时间演化的新工具——将死后脑组织在某一时间点的基因表达快照转换为贯穿一生的动态时间序列。正常前额叶皮层发育的图景在出生后生命最初二十年间变得越来越“流动”，并在诸如出生和青春期等已知关键时期出现明显的不连续性。与平均以下风险个体相比，具有相对较高精神分裂症多基因风险评分、且无明显神经病理改变的神经典型个体，在这些发育轨迹上表现出流动性动力学的广泛延迟。受影响的生物学过程高度收敛于GABA-A受体功能成熟的延迟；该过程参与在早期脑发育中建立兴奋/抑制平衡。与精神分裂症患者相似，神经典型高风险个体相较于低风险个体，显示出基因SLC12A2（编码蛋白NKCC1）与SLC12A5（编码蛋白KCC2）之间更高的表达比值；这两者参与调控氯离子平衡电位，而该电位调节GABA-A功能。上述结果表明，精神分裂症的遗传风险与一种延迟的成熟谱系以及GABA能信号成熟延迟相关，即使在未检测到神经病理改变且远早于临床起病年龄时亦是如此。有趣的是，这种效应在海马中未被观察到，也未见于其他神经精神疾病和免疫性疾病的遗传风险。背外侧前额叶皮层中GABA-A信号成熟的动力学，显现为将遗传风险转化为与精神分裂症相关的异常发育轨迹的早期促成因素。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.10.731457v1?rss=1

🏷️ 精神分裂症 前额叶皮层发育 基因共表达轨迹 GABA能成熟延迟 多基因风险评分 NKCC1/KCC2