3-溴丙酮酸对新德里金属β-内酰胺酶NDM-1和NDM-5的共价抑制|||北京沫之东生物技术有限公司

由金属β-内酰胺酶（MBLs）介导的对β-内酰胺类抗生素（包括碳青霉烯类）的耐药性正在增加，其中包括新德里金属β-内酰胺酶（NDM）MBL亚家族。目前尚无MBL抑制剂获批用于临床；已报道的大多数MBL抑制剂均为金属离子螯合剂，其作用方式要么是在Zn(II)离子活性位点，要么是在溶液中发挥作用。己糖激酶抑制剂3-溴丙酮酸（3-BP）据报道可抑制NDM-1。我们发现，3-BP可选择性恢复美罗培南对耐碳青霉烯类的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌菌株的抗菌活性；这些菌株来自坦桑尼亚和马拉维的临床及环境分离株，携带编码NDM-1或NDM-5的基因；但对于携带编码丝氨酸β-内酰胺酶基因的菌株则无此作用。对NDM-1和NDM-5进行的质谱研究支持这样一种机制：3-BP与活性位点半胱氨酸残基发生共价反应。上述结果将推动共价反应型MBL抑制剂的开发研究；这一策略在抑制亲核性丝氨酸β-内酰胺酶方面已被证明是成功的。

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由金属β-内酰胺酶（MBLs）介导的对β-内酰胺类抗生素（包括碳青霉烯类）的耐药性正在增加，其中包括新德里金属β-内酰胺酶（NDM）MBL 亚家族。目前尚无任何 MBL 抑制剂获批用于临床；已报道的大多数 MBL 抑制剂为金属离子螯合剂，其作用要么发生在 Zn(II) 离子活性位点，要么发生在溶液中，或同时作用于两者。己糖激酶抑制剂 3-溴丙酮酸（3-BP）据报道可抑制 NDM-1。我们发现，3-BP 可选择性恢复美罗培南对携带编码 NDM-1 或 NDM-5 基因的耐碳青霉烯类大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌菌株的抗菌活性，这些菌株来自坦桑尼亚和马拉维的临床及环境分离物；但对于携带编码丝氨酸 β-内酰胺酶基因的菌株则无此作用。针对 NDM-1 和 NDM-5 的质谱研究支持一种机制，即 3-BP 与活性位点半胱氨酸残基发生共价反应。上述结果将推动共价反应型 MBL 抑制剂的研发工作，而这一策略在抑制亲核性丝氨酸 β-内酰胺酶方面已被证明是成功的。

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发表于 2026 年 6 月 11 日。

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