分泌型 ORF8 重编程巨噬细胞以增强 SARS-CoV-2 对肺上皮细胞的感染

严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）主要靶向呼吸道上皮，然而重症疾病表现为弥漫性肺损伤和由免疫激活失调驱动的高炎症综合征。越来越多的证据表明，肺内驻留和浸润的免疫细胞可在感染早期接触病毒，并在特定条件下被感染。这一过程会放大局部炎症，并促进病毒在下气道和肺远端区域传播，而这些区域中血管紧张素转化酶2（ACE2）的表达有限。然而，上皮细胞与免疫细胞区室如何相互作用，从而产生SARS-CoV-2感染的标志性肺部病理，仍未得到解析。 在此，我们表明，SARS-CoV-2辅助蛋白ORF8的分泌形式可通过提高巨噬细胞对感染的易感性、触发细胞焦亡，并增强肺泡上皮细胞中的病毒复制，来驱动炎症性肺部病理。将巨噬细胞与人肺泡Ⅱ型（AT2）细胞共培养，可逆转先前报道的ORF8对AT2细胞感染的抑制作用，恢复具有产生活性的病毒复制。在体内，阻断IL-17RA可拮抗ORF8活性，降低病毒负荷并减轻肺部炎症和纤维化。这些发现揭示了ORF8通过旁分泌作用重编程巨噬细胞的机制，从而建立了一种前馈性的促病毒回路，加速COVID-19中的肺部病理进展；鉴于自疫情暴发以来，携带完整或缺失ORF8的SARS-CoV-2变异株反复出现，这些发现具有临床相关性。

严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）主要靶向呼吸道上皮，然而重症疾病表现为弥漫性肺损伤和由免疫激活失调驱动的高炎症综合征。新近证据表明，肺内驻留和浸润的免疫细胞可在感染早期遭遇病毒，并在特定条件下被感染。这一过程会放大局部炎症，并促进病毒在下呼吸道和肺远端区域传播，而这些区域中血管紧张素转换酶2（ACE2）的表达有限。然而，上皮细胞与免疫细胞区室如何相互作用，从而产生SARS-CoV-2感染的标志性肺部病理改变，仍未得到阐明。在此，我们表明，分泌型ORF8这一SARS-CoV-2辅助蛋白通过提高巨噬细胞对感染的易感性、触发细胞焦亡并增强肺泡上皮细胞中的病毒复制，驱动炎症性肺部病理。将巨噬细胞与人肺泡Ⅱ型（AT2）细胞共培养，可逆转既往报道的ORF8对AT2细胞感染的抑制作用，恢复具有产毒性的病毒复制。在体内，阻断IL-17RA可对抗ORF8活性，降低病毒负荷，并减轻肺部炎症和纤维化。这些发现揭示了ORF8通过旁分泌作用重编程巨噬细胞的功能，从而建立一种前馈式促病毒回路，加速COVID-19中的肺部病理进展；鉴于自疫情暴发以来，携带完整或缺失ORF8的SARS-CoV-2变异株反复出现，这些结果亦具有临床相关性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.10.731427v1?rss=1

🏷️ SARS-CoV-2 ORF8蛋白 巨噬细胞重编程 肺泡上皮感染 细胞焦亡 IL-17RA阻断