少突胶质细胞表达的突变型 SOD1 在髓鞘纳米通道中聚集并加速家族性 ALS 小鼠的疾病进展

肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种高度致残且致死的疾病，其特征为运动神经元进行性丧失。少突胶质细胞支持功能降低已被认为参与 ALS 进展，但其机制仍未得到解释。本文采用家族性 ALS 突变型超氧化物歧化酶 1（SOD1-G37R）小鼠模型，证明在髓鞘致密化之前，通过 Cre 介导在少突胶质细胞谱系内切除突变 SOD1 基因，可延缓疾病起病、改善运动表现并延长生存期。相反，在髓鞘致密化之后沉默少突胶质细胞内突变 SOD1 的表达，未能改善疾病表型。我们利用电子显微镜发现，突变 SOD1 聚集于旁结环以及髓鞘纳米通道的轴周内舌内；这些纳米通道是狭窄的胞质隔室，用于代谢物扩散和马达驱动的转运过程。在第二种由家族性 SOD1 突变介导的 ALS 小鼠模型（SOD1-G93A）中，我们显示，通过从髓鞘中耗竭 CNP 诱导过度髓鞘致密化和髓鞘通道塌陷，会加速疾病进展并缩短生存期。我们的数据支持髓鞘通道完整性丧失是家族性 ALS 疾病起始和进展的促成因素；这些发现可能也适用于涉及其他易聚集蛋白、且这些蛋白在形成髓鞘的少突胶质细胞中表达的神经退行性疾病。

肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种高度致残且致死性的疾病，其特征为运动神经元进行性丧失。少突胶质细胞支持作用降低已被认为与 ALS 进展有关，但其机制仍未得到解释。在此，我们采用家族性 ALS 的突变型超氧化物歧化酶 1（SOD1-G37R）小鼠模型，显示在髓鞘致密化之前，于少突胶质细胞谱系内通过 Cre 介导切除突变 SOD1 基因，可延缓疾病发病、改善运动功能并延长生存期。相反，在髓鞘致密化之后沉默少突胶质细胞内突变 SOD1 的表达，则未能改善疾病表型。我们利用电子显微镜发现，突变 SOD1 聚集于旁结环以及髓鞘纳米通道的轴周内舌部；这些髓鞘纳米通道是狭窄的胞质区室，用于代谢物扩散和马达驱动的运输过程。在第二种由家族性 SOD1 突变介导的 ALS 小鼠模型（SOD1-G93A）中，我们显示，通过从髓鞘中耗竭 CNP 而诱导过度髓鞘致密化和髓鞘通道塌陷，会加速疾病进程并缩短生存期。我们的数据支持髓鞘通道完整性丧失是家族性 ALS 发病启动和进展的促进因素；这些发现可能也与其他聚集倾向蛋白相关的神经退行性疾病有关，尤其是这些蛋白在形成髓鞘的少突胶质细胞中表达的疾病。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.09.731100v1?rss=1

🏷️ 肌萎缩侧索硬化症 少突胶质细胞 突变型SOD1 髓鞘纳米通道 神经退行性疾病