蛋白质与小分子激动剂对RXFP1松弛素受体的差异性激活

RXFP1是一种不同寻常的G蛋白偶联受体（GPCR），介导妊娠期间的生理适应过程，并因其在治疗纤维化和心力衰竭中的获益而成为一个治疗靶点。蛋白质类和小分子类激动剂目前均处于临床中期试验阶段。在本研究中，我们报告了RXFP1的三种冷冻电子显微镜结构：无配体状态、与天然激动剂relaxin-2结合状态，以及与小分子候选药物AZD5462结合状态。这些结构表明，relaxin-2与受体的胞外结构域相互作用，而AZD5462则结合于跨膜结构域内。结合氢-氘交换质谱分析，我们表明relaxin-2可诱导连接区结构域发生构象重组，形成螺旋型二级结构。相比之下，AZD5462稳定了一种独特的活性构象，该构象能够诱导beta-arrestin募集。上述两种机制均不同于糖蛋白激素受体的“push-pull”机制。总之，我们的研究结果界定了RXFP1的蛋白质类和小分子类激动剂的不同激活机制，并为靶向relaxin受体及其相关受体的下一代药物发现提供了结构框架。

RXFP1是一种不同寻常的G蛋白偶联受体（GPCR），介导妊娠期的生理适应，并因其在治疗纤维化和心力衰竭中的获益而成为一个治疗靶点。蛋白质类和小分子类激动剂目前均处于临床中期试验阶段。在此，我们报道了RXFP1的三种冷冻电子显微镜结构：无配体状态、与内源性激动剂relaxin-2结合状态，以及与小分子候选药物AZD5462结合状态。这些结构表明，relaxin-2与受体的胞外结构域相互作用，而AZD5462则结合于跨膜结构域内部。结合氢-氘交换质谱分析，我们表明relaxin-2可诱导连接区结构域发生构象重组，形成螺旋型二级结构。相比之下，AZD5462稳定了一种独特的活化构象，该构象能够诱导β-arrestin募集。这两种机制均不同于糖蛋白激素受体的“推-拉”机制。总之，我们的研究揭示了RXFP1的蛋白质类和小分子类激动剂的分化性激活机制，并为以relaxin受体及其相关受体为靶点的下一代药物发现提供了结构框架。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.10.731386v1?rss=1

🏷️ RXFP1受体 G蛋白偶联受体 冷冻电镜结构 小分子激动剂 受体激活机制 药物发现