恒河猴NK细胞的多重工程化增强其向B细胞滤泡内HIV复制位点的归巢能力。

HIV-1 治愈策略开发的一项障碍在于，病毒储存库持续存在于淋巴组织的 B 细胞滤泡内，这部分归因于 HIV 特异性细胞毒性细胞未能表达滤泡归巢受体 CXCR5。本研究团队探索了同时表达 CXCR5 的 CAR 细胞疗法，作为 HIV 潜在治愈策略。尽管既往研究大多集中于 CAR T 细胞疗法，CAR NK 细胞可能是一种具有吸引力的替代方案，因为其可用于异体治疗环境，且天然对 HIV 感染细胞具有细胞毒性。在本研究中，我们开发了一种新颖且创新的恒河猴 NK 细胞多重工程化方法，构建了病毒特异性 CAR NK 细胞，并实现了 CAR/CXCR5/IL-15/PD-1 敲除/瞬时 CCR7 的多重修饰（MP）。我们首先在体外评估了 MP NK 细胞的功能。随后，将 MP NK 细胞输注至 1 只慢性 SIV 感染恒河猴体内，以观察治疗细胞的耐受性和定位情况。最后，我们开展了一项规模更大的灵长类动物研究，向 SIV 感染恒河猴输注两剂 MP NK 细胞，以研究其长期定位、安全性和疗效。 在体外实验中，MP NK 细胞扩增至具有临床相关意义的数量，能够响应趋化因子信号发生迁移，并在遇到表达 SIV 包膜蛋白（Env）的细胞时分泌细胞毒性细胞因子。在初步恒河猴研究中，该疗法未引起任何不良反应，且 CAR+ NK 细胞定位于脾脏和淋巴结内 SIV 复制部位。在更大规模的灵长类动物研究中，以 1.2 × 10^8 个细胞/kg 的剂量输注两次 MP NK 细胞是安全的，并提高了淋巴组织中 NK 细胞和 CAR+ NK 细胞的水平。值得注意的是，在淋巴结中检测到的 CAR+ NK 细胞主要为 CCR7+，这表明 CCR7 与 CXCR5 联合对于迁移至淋巴组织滤泡内的 SIV 病毒储存库具有重要意义。本研究首次证明了在 NK 细胞中实现此类复杂性及多种工程化技术组合的可行性。经过进一步优化，这些技术有望推动新型 NK 细胞疗法的发展，用于治疗 HIV 及其他疾病。

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Joshua Krueger，

Maxwell E Cantor，

Matthew J Johnson，

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Branden Moriarity，

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Pamela J. Skinner

doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.09.731145

Liliana Kopeck Thron 1 明尼苏达大学；

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发布于 2026年6月11日。

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Maxwell E Cantor，

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Pamela J. Skinner

bioRxiv 2026.06.09.731145； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.09.731145

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恒河猴NK细胞的多重工程改造增强了其向B细胞滤泡中HIV复制位点的归巢能力。

Liliana Kopeck Thron，

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bioRxiv 2026.06.09.731145； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.09.731145

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.09.731145v1?rss=1

🏷️ CAR-NK细胞 HIV/SIV潜伏库 B细胞滤泡归巢 CXCR5/CCR7 恒河猴模型 细胞免疫治疗