组合对接与分子生成：在超过1000亿分子中导航以实现前瞻性配体发现

当前商业可得的按需合成分子库已超过1000亿种化合物，若采用传统分子对接方法，即使使用2,000个CPU核心，也需要50年以上才能完成筛选。我们提出了两种互补的方法来应对这一挑战。CombiDOCK是一种组合式对接框架，可在40天内对1000亿规模的分子库进行穷举筛选。MINT-Dock是一种生成式框架，通过将CombiDOCK与蒙特卡罗树搜索相结合，加速了对这一化学空间的探索。在针对46个不同靶标的基准测试中，CombiDOCK达到了与完整分子对接相当的准确性，而MINT-Dock相较于随机选择实现了4,800倍的富集。与此前针对{sigma}2、VMAT2和VAChT开展的十亿规模暴力筛选相比，对1000亿分子库进行的前瞻性CombiDOCK筛选获得了更高的命中率和效力更强的配体；而MINT-Dock在单靶标和多靶标目标上均取得了可比的结果，同时将计算成本降低了20倍以上。对接所预测的最佳VAChT结合化合物的结合构象已通过冷冻电镜结构得到证实。这些方法为探索药物发现中万亿分子前沿提供了穷举式与生成式两条路径。

目前，商业化可得的按需合成化合物库已超过1000亿个化合物，采用传统分子对接方法，即使使用2,000个CPU核心进行筛选，也需要超过50年。我们提出了两种互补的方法来应对这一挑战。CombiDOCK 是一种组合式对接框架，可在40天内对1000亿规模的化合物库实现穷尽筛选。MINT-Dock 是一种生成式框架，通过将 CombiDOCK 与蒙特卡洛树搜索相结合，加速了对这一化学空间的导航。在针对46个多样化靶标的基准测试中，CombiDOCK 达到了与完整分子对接相当的准确性，而 MINT-Dock 相较于随机选择实现了4,800倍的富集。与先前针对 {sigma}2、VMAT2 和 VAChT 开展的十亿规模穷举筛选相比，对1000亿分子库进行的前瞻性 CombiDOCK 筛选获得了更高的命中率和效力更强的配体；与此同时，MINT-Dock 在单靶标和多靶标优化目标下均取得了可比的结果，同时将计算成本降低了20倍以上。对接预测的最佳 VAChT 结合化合物构象已通过冷冻电镜结构得到验证。这些方法为探索药物发现中万亿分子前沿提供了穷尽式和生成式两条路径。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.07.730716v1?rss=1

🏷️ 分子对接 生成式分子设计 虚拟筛选 药物发现 蒙特卡罗树搜索 配体发现