核内多甘氨酸聚集通过表观遗传性抑制染色质可及性和转录驱动神经退行性变

由扩增的 GGC 三核苷酸重复序列翻译产生的多甘氨酸（polyG）蛋白与一组不断扩大的神经肌肉退行性疾病有关，这类疾病的特征是细胞核内包涵体；然而，聚集体定位的致病重要性以及 polyG 诱导神经变性的机制仍不清楚。本文表明，在细胞和小鼠模型中，核内 polyG 聚集体的致病性显著高于胞质聚集体。核内聚集会导致更严重的细胞死亡、更明显的行为缺陷和神经病理改变，以及更早的死亡。机制上，核内 polyG 聚集体会损害新生 RNA 合成，并与一种转录抑制性的染色质状态相关，其特征是在细胞、小鼠和人类疾病组织中均表现为全局性染色质可及性降低、H3K27 乙酰化减少以及 HDAC3 表达增加。利用光诱导系统，我们进一步表明，这种转录损伤依赖于不溶性核内聚集体的形成，而非仅由弥散分布的 polyG 所致。药理学 HDAC 抑制可部分恢复组蛋白乙酰化和转录输出，并改善行为学和病理学异常。综上，这些发现确定了核内 polyG 聚集体是更具病理学相关性的分子种类，并揭示了染色质可及性和转录的表观遗传抑制可能是 polyG 疾病共同的致病机制。

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🏷️ 神经退行性变 polyG聚集 核内包涵体 染色质可及性 表观遗传抑制 HDAC3