脂质转运蛋白ORP3通过LC3B和泛素-TAK1-p38介导溶酶体修复

溶酶体膜损伤会触发一种对细胞稳态至关重要的多阶段修复反应。在此，我们鉴定出氧固醇结合蛋白相关蛋白 ORP3 是晚期溶酶体膜修复的关键介导因子。由 L-亮氨酰-L-亮氨酸甲酯（LLOME）或阳离子两亲性药物（CADs）诱导的溶酶体损伤发生后，ORP3 经磷酸化，并通过由溶酶体膜泛素化、TAK1、p38 MAPK 以及在较小程度上由 IKK 启动的信号级联，被募集至内质网-受损溶酶体接触位点。依赖于 p38 的磷酸化促进了 ORP3 与 LC3B 之间的直接相互作用，而这一相互作用连同对 PI(4,5)P2 的结合，都是自噬性溶酶体募集所必需的。ORP3 缺失会损害晚期溶酶体恢复，提高溶酶体脂质过氧化水平，并降低细胞存活率。尽管募集正常，脂质转运缺陷型 ORP3 突变体仍无法恢复溶酶体功能，这表明 ORP3 介导的从内质网到受损溶酶体的磷脂酰胆碱转运在功能上是必需的。随后，ORP3 的活性由 VCP/p97 介导的溶酶体去泛素化所终止。这些发现表明，ORP3 是内吞-溶酶体损伤应答晚期自噬阶段中一种受 MAPK 调控的脂质转运蛋白。

溶酶体膜损伤会触发一个对细胞稳态至关重要的多阶段修复反应。在此，我们鉴定出氧固醇结合蛋白相关蛋白 ORP3 是晚期溶酶体膜修复的关键介导因子。在由 L-亮氨酰-L-亮氨酸甲酯（LLOME）或阳离子两亲性药物（CADs）诱导的溶酶体损伤后，ORP3 经磷酸化，并通过由溶酶体膜泛素化、TAK1、p38 MAPK 以及程度较低的 IKK 所启动的信号级联，被募集至内质网-受损溶酶体接触位点。依赖于 p38 的磷酸化促进 ORP3 与 LC3B 的直接相互作用，而这种相互作用连同对 PI(4,5)P2 的结合，都是自噬性溶酶体募集所必需的。ORP3 耗竭会损害晚期溶酶体恢复，升高溶酶体脂质过氧化，并降低细胞存活率。尽管募集正常，缺乏脂质转运功能的 ORP3 突变体却无法恢复溶酶体功能，这表明 ORP3 介导的从内质网向受损溶酶体的磷脂酰胆碱转运在功能上是必需的。随后，ORP3 的活性通过 VCP/p97 介导的溶酶体去泛素化而终止。这些发现将 ORP3 界定为内体-溶酶体损伤应答晚期自噬阶段中一种受 MAPK 调控的脂质转运蛋白。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.09.731146v1?rss=1

🏷️ 溶酶体修复 ORP3 LC3B 泛素信号通路 p38 MAPK 脂质转运