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二十年来，肠道微生物组的正稳态（eubiosis）与失衡态（dysbiosis）始终难以实现可操作化定义，因为基于多样性、分类单元及比值的判定标准无法在不同人群之间实现迁移。我们提出TAGMOS：一种与分析流程无关的、基于微生物氢终末处置的人类肠道菌群底物—功能分解框架。每个宏基因组被约简为一个主要的热力学“引擎”轴（即正稳态与失衡态终末氢汇之间的平衡）、两个共主导的共营聚合轴、十一条相互独立的宿主界面通道轴，以及一层经校准的复合指数；所有这些指标均基于151个瓶颈酶学委员会（EC）条目计算，并以一个包含6,508名受试者的意大利真实世界证据（RWE）队列上冻结设定的阈值为依据。冻结阈值将每个样本划分为四个有序层级之一，即从T1_EUBIOTIC到T4_DYSBIOTIC，并定位于一个多维细胞状态空间中。该“引擎”轴无需重新校准即可迁移至日本人群、传统人群及撒丁岛长寿队列，并且在距今2,000年的古粪便材料中仍得以保留；同时，它在上游分析流程变化下保持稳定，从而确立了其跨人群与跨平台的可移植性。在对18,138个宏基因组、涵盖92项curatedMetagenomicData研究的外部荟萃分析中，这些层级进一步恢复出一个随疾病富集程度单调变化的梯度，从而使所提出的定义具备了可操作性。在此基础上，我们表明，传统的病例—对照微生物组比较会被系统性稀释，因为约三分之一名义上的对照受试者本身即处于失衡态；若将参照组限定为经验证的正稳态对照，并辅以层级内特异性检验，则在信号真实存在时可增强疾病判别能力，而在信号并非疾病特异时，则揭示其仅为一种普遍性失衡效应。在该框架下，结直肠癌（10项研究重复验证，层级内AUC为0.92）、2型糖尿病（纯净参照AUC为0.79）以及动脉粥样硬化性心血管疾病（跨洲一致的复合特征）呈现出稳健的、疾病特异性的功能签名；炎症性肠病则表现为一种可重复的失衡态签名，但不能作为单一分类器进行迁移；肠易激综合征不具有二元信号，但可解析为一种由产甲烷作用界定的排便习惯亚表型；而在黑色素瘤免疫检查点治疗中，基线微生物组并不能预测疗效，但治疗期间的功能轨迹可提示新发免疫相关毒性，并且性别二态性在其中若干表型中反复出现。传统的α多样性和β多样性指标在个体水平分层中的表现逊于该分解方法，这支持将底物—功能分区作为具有直接临床可操作性的一级分类层。
二十年来，肠道微生物群的真稳态（eubiosis）与失稳态（dysbiosis）始终难以实现可操作化定义，因为基于多样性、分类单元及比值的判定标准无法跨人群迁移。我们提出TAGMOS，这是一种与分析流程无关的、基于微生物氢终末处置的人类肠道菌群底物—功能分解框架。每个宏基因组被压缩为1个主要热力学“引擎”轴（即真稳态与失稳态终末氢汇之间的平衡）、2个共同主导的合成营养聚合轴、11个相互独立的宿主界面通道轴，以及一层经校准的复合指数；所有这些指标均基于151个瓶颈酶学委员会（EC）条目计算，并以单一的、包含6,508名受试者的意大利真实世界证据（RWE）队列中固定下来的阈值为依据。固定阈值将每个样本划分为四个有序等级之一，从T1_EUBIOTIC到T4_DYSBIOTIC，并映射到一个多维细胞状态空间。该“引擎”轴无需重新校准即可迁移至日本、传统人群及撒丁岛长寿队列，并且在距今2,000年的古粪便材料中仍得以保留；同时，其在上游谱系分析流程之间保持稳定，从而确立了跨人群和跨平台的可移植性。在对18,138个宏基因组、来自92项curatedMetagenomicData研究的外部Meta分析中，这些分层进一步恢复出一个单调的疾病富集梯度，从而使所提出的定义具备可操作性。
在此基础上，我们表明，传统的病例—对照微生物组比较会被系统性稀释，因为大约三分之一名义上的对照受试者本身即处于失稳态；若将参考组限定为经验证的真稳态对照，并结合层内特异性检验，则可在信号真实存在时提高疾病区分能力，而在信号并非疾病特异时揭示其仅为一般性失稳态效应。在这一框架下，结直肠癌（10项研究重复验证，层内AUC为0.92）、2型糖尿病（纯净参考AUC为0.79）以及动脉粥样硬化性心血管疾病（一种跨洲一致的复合特征）呈现出稳健的疾病特异性功能特征；炎症性肠病表现为一种经重复验证的失稳态特征，但不能作为单一分类器进行迁移；肠易激综合征不具有二元信号，但可解析为一种由产甲烷作用定义的排便习惯亚表型；而在黑色素瘤免疫检查点治疗中，基线微生物组不能预测应答，但治疗期间的功能轨迹可标示新发免疫相关毒性，并且性别二态性在上述若干表型中反复出现。传统的α多样性和β多样性指标在个体水平分层方面表现不如该分解框架，这支持将底物—功能分区作为具有直接临床可操作性的一级分类层。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.09.731167v1?rss=1
🏷️ 肠道微生物组 宏基因组学 菌群失衡 疾病分层 功能分解 清洁参考框架