病毒载量驱动的全身性免疫耗竭是HIV感染中抗体广谱性的促成因素

对人类免疫缺陷病毒（HIV）疫苗产生广谱中和应答是该领域的一项重要目标，然而决定抗体广度的因素仍未得到清晰界定。针对HIV的抗体应答会在数年的感染过程中持续演化，而在获得广度的那部分个体中，这一过程会形成诸如高突变率等异常特征。既往研究已确定病毒载量是中和广度的关键相关因素；然而，这究竟反映的是宿主免疫控制的失败，还是病毒自身的内在特征，仍不明确。通过对一个在抗逆转录病毒治疗可及之前、生活在HIV感染状态下的肯尼亚女性纵向队列进行单细胞RNA测序、单细胞蛋白质组学分析以及血浆中和实验，我们鉴定出与抗体广度相关的系统层面免疫相关因素。广谱中和者与窄谱中和者在感染早期即沿着一个由病毒载量驱动的轴线发生分化，其中广谱中和者表现出更高的病毒载量和更明显的CD4 T细胞下降。关键的是，在NK细胞、CD8 T细胞和单核细胞中，广谱中和者在感染早期表现出更强幅度的免疫激活，而在感染晚期则出现耗竭；这种功能性下降可能减弱NK细胞介导的对滤泡辅助性T细胞的修剪作用，从而形成一个有利环境，使生发中心活性得以持续，并促进抗体成熟。相比之下，窄谱中和者维持了功能性的细胞免疫，但缺乏与广度相关的抗原压力以及具有允许性的耗竭状态。这些发现提示了一种机制性框架，其中病毒载量、细胞激活以及进行性免疫耗竭共同作为影响广度的多因素贡献者。这对于旨在重现广度而避免耗竭的免疫原设计，以及旨在恢复针对HIV的细胞免疫应答而又不削弱抗体应答的治愈策略，均具有重要意义。

针对人类免疫缺陷病毒（HIV）疫苗诱导广谱中和应答是该领域的一项重要目标，然而决定抗体广度的因素仍未得到充分界定。HIV抗体应答会在数年的感染过程中持续演化，在获得广度的那部分个体中会形成诸如高突变率等异常特征。既往研究已证实病毒载量是中和广度的关键相关因素；然而，这究竟反映的是宿主免疫控制的失败，还是病毒内在特征所致，仍不明确。通过对抗逆转录病毒治疗尚未普及之前的一个肯尼亚HIV感染女性纵向队列开展单细胞RNA测序、单细胞蛋白质组学分析和血浆中和实验，我们鉴定出抗体广度在系统层面的免疫相关因素。广谱中和者与窄谱中和者在感染早期即沿着一个由病毒载量驱动的轴线出现分化，其中广谱中和者表现出更高的病毒载量和更明显的CD4 T细胞下降。关键的是，在NK细胞、CD8 T细胞和单核细胞中，广谱中和者在感染早期表现出更高幅度的免疫激活，而在感染晚期则出现耗竭；这种功能性衰退可能减弱NK细胞介导的对滤泡辅助性T细胞的修剪作用，从而形成一种有利环境，支持生发中心活性的持续以及抗体成熟。相比之下，窄谱中和者能够维持功能性细胞免疫，但缺乏与广度相关的抗原压力和许可性耗竭状态。这些发现提示了一个机制性框架，即病毒载量、细胞激活和进行性免疫耗竭是共同促成广度形成的多因素贡献者。这对于旨在重现广度而避免耗竭的免疫原设计，以及旨在重振针对HIV的细胞免疫应答而不损害抗体应答的治愈策略，均具有重要意义。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.05.730519v1?rss=1

🏷️ HIV感染 广谱中和抗体 免疫耗竭 病毒载量 单细胞RNA测序 纵向队列研究