内溶酶体中Tau种子化的结构机制及其细胞限制

朊病毒样的 tau 蛋白在中枢神经系统中由细胞向细胞传播的过程，涉及其从内体-溶酶体网络中逃逸，而这一过程会受到 ESCRT 系统介导的溶酶体修复活性的拮抗。在本研究中，我们考察了溶酶体损伤感知与修复系统的其他组成成分是否参与 tau 的传播，这些成分包括募集 ESCRT 的 Ca2+ 传感器 ALG-2、ATG8 蛋白向单层膜的缀合（CASM）、由磷脂酰肌醇启动的膜接触牵连与脂质转运（PITT）通路，以及与帕金森病相关的脂质转运蛋白 VPS13C。我们发现，PITT 通路和 VPS13C 在神经元和星形胶质细胞中均与预形成纤维（PFFs）诱导的 tau 播种密切相关；CASM 在星形胶质细胞中具有重要作用，但在神经元中并非如此；而 ALG-2 在两者中的作用均相对较小。 随后，我们利用冷冻电子断层成像研究了 tau PFFs 所致损伤及播种的机制。与经典的溶酶体损伤剂 LLOMe 不同，未观察到 tau PFFs 与溶酶体膜发生直接相互作用，也未见其改变局部膜曲率。经 PFF 处理的细胞中的溶酶体在结构上保持完整。在溶酶体腔内以及邻近溶酶体的细胞质中，均观察到大量性质相似的蛋白聚集体。这些观察结果与如下解释一致：PFF 诱导 tau 与其他细胞物质在溶酶体内共同聚集，而向细胞质的泄漏则归因于溶酶体膜上可逆性孔洞的形成。

tau 在中枢神经系统中以朊病毒样方式在细胞间传播，这一过程涉及其从内体-溶酶体网络中逃逸，而这一过程会受到 ESCRT 系统溶酶体修复活性的拮抗。在此，我们研究了溶酶体损伤感知与修复系统的其他组分是否参与 tau 的传播，这些组分包括：募集 ESCRT 的 Ca2+ 传感器 ALG-2、ATG8 蛋白向单层膜缀合的过程（CASM）、由磷脂酰肌醇启动的系链连接与脂质转运通路（PITT），以及与帕金森病相关的脂质转运蛋白 VPS13C。我们发现，在神经元和星形胶质细胞中，PITT 通路和 VPS13C 都与预形成纤维（PFF）诱导的 tau 播种密切相关；CASM 在星形胶质细胞中发挥主要作用，但在神经元中并非如此；而 ALG-2 在两者中的作用均较小。随后，我们利用冷冻电子断层扫描研究了 tau PFF 所致损伤及播种的机制。与经典的溶酶体损伤剂 LLOMe 不同，未观察到 tau PFF 直接与溶酶体膜相互作用，也未见其改变局部膜曲率。经 PFF 处理的细胞中的溶酶体在结构上保持完整。在溶酶体腔内以及邻近溶酶体的胞质中，均观察到性质相似的大量蛋白聚集体。这些观察结果支持这样一种解释：PFF 诱导 tau 与其他细胞物质在溶酶体内共同聚集，而泄漏至胞质则归因于溶酶体膜上可逆性孔洞的形成。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.08.731026v1?rss=1

🏷️ tau蛋白传播 内溶酶体 冷冻电子断层成像 ESCRT膜修复 神经退行性病变