拉伸指数模型揭示人类工程化骨骼肌中药物特异性动力学

理解肌肉组织不仅是推进我们对人体生物物理功能认识的关键，而且还能够为更好地描述病理状态开辟新路径，改进治疗与训练，甚至为药物开发提供见解。尽管使用离体肌肉是研究肌肉功能的极佳方式，但这限制了对非人类组织的获取，因为人体肌肉组织捐献极为有限。过去十年间，人源骨骼肌三维体外模型不断增多；然而，当前许多构建此类模型的实验方法往往受限于原代细胞的高变异性，或在采用小鼠细胞系时面临转化相关性有限的问题。此外，最先进的功能分析通常主要关注峰值力，这忽视了关键的动力学信息。 在本研究中，我们提出了一种系统性方法，用于构建具有功能性的工程化骨骼肌组织（ESMs）、测量其收缩力动力学，并通过一种新方法对这些动力学过程进行建模，以提取一系列标准药理调节剂的作用效应。在14天内，LHCN-M2来源的ESMs成熟为排列有序的多核肌纤维，表达关键的肌小节标志物，并表现出稳健的兴奋-收缩耦联。为解析这些动力学特征，我们引入了一种基于拉伸指数函数的新型数学模型。该框架仅使用六个具有明确物理意义的参数，便能够准确表征不同表型中具有异质性的收缩与舒张阶段。我们利用一组药理调节剂文库验证了该平台的敏感性。我们的动力学建模揭示了不同药物类别所对应的独特参数指纹，例如峰值力分析无法检测到的收缩动力学特异性变化。此外，我们还通过蛋白质组学分析研究了必需药物靶点的存在情况以及组织的成熟状态。 综上，本研究提供了一个可扩展、高保真度的人源平台，可用于高内涵药理筛选和肌肉生物物理研究。

理解肌肉组织不仅对于推进我们对人体生物物理功能的认识至关重要，而且还能为更好地描述病理状态、改进治疗与训练方法，甚至为药物开发提供新的见解。尽管使用离体肌肉是研究肌肉功能的极佳方式，但这限制了对非人类组织的获取，因为人类肌肉组织捐献极为有限。过去十年间，人类骨骼肌三维体外模型显著增加；然而，当前许多构建此类模型的实验方法常常受限于原代细胞的高度变异性，或者在使用小鼠细胞系时面临转化相关性有限的问题。此外，最先进的功能分析通常聚焦于峰值力量，这忽视了关键的动力学信息。

在本研究中，我们提出了一种系统化方法，用于构建具有功能性的工程化骨骼肌组织（ESMs）、测量其收缩力动力学，并通过一种新方法对这些动力学过程进行建模，以提取一系列标准药理调节剂的作用效应。在14天内，LHCN-M2来源的ESMs成熟为排列有序的多核肌纤维，表达关键的肌小节标志物，并表现出稳健的兴奋-收缩偶联。为解析这些动力学过程，我们引入了一种基于拉伸指数函数的新型数学模型。该框架仅使用六个具有明确解释性的参数，便可准确表征不同表型下具有异质性的收缩与舒张阶段。

我们利用一个药理调节剂文库验证了该平台的敏感性。我们的动力学建模揭示了不同药物类别的特征性参数指纹，例如峰值力量分析无法检测到的收缩动力学特异性变化。此外，我们还通过蛋白质组学分析研究了必要药物靶点的存在情况以及组织的成熟状态。综上，本研究提供了一个可扩展、高保真度的人源平台，可用于高内涵药理筛选和肌肉生物物理研究。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.08.730797v1?rss=1

🏷️ 工程化骨骼肌 收缩动力学 拉伸指数模型 药理筛选 人源三维体外模型 蛋白质组学