- 3 次围观
转录调控因子和染色质重塑因子是神经发育障碍（NDDs）遗传图谱中最重要的风险基因类别之一。锌指和同源域转录因子ADNP与Helsmoortel-Van der Aa综合征（HVDAS）密切相关，该综合征以智力障碍和自闭症谱系障碍为特征。杂合移码突变占HVDAS突变的大多数，但HVDAS突变如何影响ADNP剂量，以及这种剂量变化又如何进一步与神经发育和行为表型相关，仍不清楚。 在此，我们比较了一组Adnp条件性敲除等位基因系列和生殖系杂合子。利用条件性等位基因，我们首先使用Nestin-Cre在整个神经管中敲除Adnp。在胚胎第15.5天（E15.5）时，cKO脑表现出上层神经元生成异常。然而，AdnpNestin cKO小鼠表现出围生期致死，因此无法进一步进行行为学表征。 随后，我们比较了生殖系杂合子（gHets）与使用Emx1-Cre驱动产生的cKO小鼠。我们发现，AdnpDel/+和AdnpL822fs6/+ gHets均表现出大脑皮层发育不全，这种表型在定量上彼此完全一致，但与AdnpEmx cKO相比程度较轻。在行为学测试中，与此相应，AdnpEmx cKO表现出最强的表型，包括焦虑升高的典型特征。然而，在Morris水迷宫测试中，AdnpEmx cKO和AdnpL822fs6/+ gHets均表现出极为相似的、具有性别特异性的学习缺陷。 综上所述，我们的研究表明，无论剂量如何，大脑皮层生长和学习能力均代表了Adnp突变模型中共享的核心表型。此外，由于Adnp突变体表型与我们此前在Chd4突变体中的发现高度一致，我们的结果共同提示，Adnp可能通过ChAHP染色质重塑复合体调控行为。
转录调控因子和染色质重塑因子是神经发育障碍（NDDs）遗传图谱中最重要的风险基因类别之一。锌指和同源域转录因子ADNP与Helsmoortel-Van der Aa综合征（HVDAS）密切相关，该综合征以智力障碍和孤独症谱系障碍为特征。杂合移码突变占HVDAS突变中的大多数，但目前尚不清楚HVDAS突变如何影响ADNP剂量，以及这种剂量变化又如何进一步关联神经发育和行为表型。
在本研究中，我们比较了Adnp条件性敲除和生殖系杂合子构成的等位基因系列。首先，我们利用条件性等位基因并通过Nestin-Cre在整个神经管中删除Adnp。在胚胎第15.5天（E15.5）时，条件性敲除（cKO）脑表现出上层神经元生成的改变。然而，AdnpNestin cKO表现出围产期致死，因此无法进一步进行行为学表征。随后，我们比较了生殖系杂合子（gHets）与使用Emx1-Cre驱动构建的cKO。我们发现，AdnpDel/+和AdnpL822fs6/+ gHets均表现出大脑皮层发育不全，其程度在定量上彼此完全一致，但相较于AdnpEmx cKO则较轻。
在行为学测试中，AdnpEmx cKO相应地表现出最强的表型，包括焦虑水平升高的典型特征。然而，在莫里斯水迷宫测试中，AdnpEmx cKO和AdnpL822fs6/+ gHets均表现出极为相似的、具有性别特异性的学习缺陷。综上所述，我们的研究提示，无论剂量如何，大脑皮层生长和学习能力均是Adnp突变模型中共享的核心表型。此外，鉴于Adnp突变体表型与我们此前在Chd4突变体中的发现高度一致，我们的结果共同提示，Adnp可能通过ChAHP染色质重塑复合体调控行为。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.10.731333v1?rss=1
🏷️ ADNP 皮层神经发生 神经发育障碍 学习行为 染色质重塑