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磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（Glypican-3，GPC3）是一种胚胎肿瘤蛋白，目前正被广泛探索作为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的诊断和治疗靶点。鉴于外照射放疗和放射性栓塞作为放射治疗形式均为HCC的标准治疗手段，我们旨在确定GPC3与放疗应答之间是否存在关系。在本研究中，我们通过整合体外、体内以及患者层面的临床分析，证明了GPC3表达可赋予肝癌放射抗性。在肝癌细胞系（HepG2、Hep3B、Huh7）中构建稳定的GPC3敲除模型，并在GPC3阴性的肝癌细胞（SNU449）以及非肝源性A431细胞中进行异位GPC3表达，结果表明，GPC3介导的放射抗性并不限于肝脏谱系。照射后，GPC3缺失细胞表现出增殖降低、克隆形成存活能力受损、DNA损伤持续存在、G2/M期阻滞延长以及凋亡增加。转录组分析显示，与GPC3阳性细胞相比，受照射的GPC3缺失细胞中细胞周期和DNA损伤应答通路显著富集，蛋白分析进一步证实ATM/CHK2轴持续激活。在体内实验中，在HepG2和A431异种移植瘤模型中，GPC3缺失显著增强了放射诱导的肿瘤生长延缓效应。与这些发现一致的是，在接受外照射放疗或放射性栓塞治疗的HCC患者中，高GPC3表达与较差的临床结局相关。综上，这些研究结果表明GPC3是肝癌放射抗性的决定因素，并提示其有望作为指导放射治疗策略的生物标志物。
FEE报告称，在本手稿所述工作开展期间，其曾受雇于美国国立癌症研究所（NCI）、美国国立卫生研究院（NIH）。FEE报告拥有涉及GPC3分子成像的专利。FEE目前就职于RayzeBio, Inc.，该公司为百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的全资子公司。其他作者无利益冲突需要披露。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.11.724294v1?rss=1
🏷️ 肝细胞癌 GPC3 放射敏感性 G2/M期阻滞 ATM/CHK2通路 DNA损伤应答