吞噬受体 CED-1/MEGF10 激活 GPCR LAT-1/ADGRL3 以促进凋亡细胞降解

凋亡细胞清除（efferocytosis）即对凋亡细胞的清除过程，对于组织稳态、炎症抑制和组织修复至关重要。尽管已有若干G蛋白偶联受体（GPCR）被证实参与其中，但GPCR在凋亡细胞清除中的更广泛作用仍有待探索。通过在线虫（Caenorhabditis elegans）中开展全基因组RNAi筛选，我们鉴定出黏附型GPCR LAT-1是凋亡细胞降解的关键调控因子，其通过促进吞噬体成熟发挥作用。我们进一步针对转录调控因子进行了二级RNAi筛选，结果发现转录因子AST-1作为LAT-1的下游效应分子，介导凋亡细胞的降解。我们证明，吞噬受体CED-1可作为LAT-1的配体，激活Gs蛋白/腺苷酸环化酶/PKA/AST-1信号级联通路，诱导vps-34和piki-1的转录；这两个基因编码对吞噬体上PtdIns3P生成至关重要的磷脂酰肌醇3-激酶。该通路通过维持VPS-34和PIKI-1的适当水平，确保凋亡细胞清除的高效进行。值得注意的是，LAT-1在进化上高度保守，其在果蝇中的同源蛋白CIRL及哺乳动物中的同源蛋白ADGRL3发挥类似功能。这些发现界定了一条保守的CED-1/MEGF10-LAT-1/ADGRL3轴，该通路通过一种新型转录调控机制协调凋亡细胞清除，为揭示组织稳态维持及凋亡细胞清除缺陷相关疾病（包括自身免疫性疾病和神经退行性疾病）背后的分子机制提供了新的见解。

凋亡细胞清除（efferocytosis）对于维持组织稳态、抑制炎症和促进组织修复至关重要。尽管已有若干G蛋白偶联受体（GPCR）被证实参与这一过程，但GPCR在凋亡细胞清除中的更广泛作用仍有待探索。通过在线虫（Caenorhabditis elegans）中开展全基因组RNAi筛选，我们鉴定出黏附型GPCR LAT-1是凋亡细胞降解的关键调控因子，其通过促进吞噬体成熟发挥作用。进一步针对转录调控因子开展的二级RNAi筛选表明，转录因子AST-1作为LAT-1的下游因子介导凋亡细胞降解。

我们进一步表明，吞噬受体CED-1作为LAT-1的配体，通过激活Gs蛋白/腺苷酸环化酶/PKA/AST-1信号级联，诱导vps-34和piki-1的转录；这两个基因编码磷脂酰肌醇3-激酶，而该类激酶对于吞噬体上PtdIns3P的生成至关重要。该通路维持VPS-34和PIKI-1的适当水平，从而保证高效的凋亡细胞清除。值得注意的是，LAT-1在进化上高度保守，其在果蝇中的同源蛋白CIRL和哺乳动物中的同源蛋白ADGRL3具有类似功能。这些发现界定了一条保守的CED-1/MEGF10-LAT-1/ADGRL3轴，该轴通过一种新的转录调控通路协调凋亡细胞清除，并为理解维持组织稳态及与凋亡细胞清除缺陷相关疾病（包括自身免疫性疾病和神经退行性疾病）背后的分子机制提供了新的见解。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.09.731128v1?rss=1

🏷️ 凋亡细胞清除 吞噬体成熟 黏附型GPCR CED-1/MEGF10 LAT-1/ADGRL3 转录调控