昼夜节律时钟通过对 Notch 和 Wnt 信号通路的时间协调调控肌肉干细胞

昼夜节律钟在组织重塑与修复过程中调控干细胞反应。在骨骼肌再生中，成功的再生性肌发生需要从 Notch 驱动信号向 Wnt 驱动信号发生时间上协调一致的转换。然而，调控这一时序事件的机制仍知之甚少。在此，我们表明，昼夜节律钟活性标记了再生激活的肌源性祖细胞中的增殖细胞群，而该细胞群的诱导与 Notch 信号同步发生。我们鉴定出 Notch 通路的关键组分是昼夜节律钟的直接靶标，并证明昼夜节律钟通过协调 Notch 与 Wnt 信号来驱动肌发生进程。无论是在卫星细胞中通过遗传方式激活昼夜节律钟，还是通过药理学方法刺激昼夜节律钟，均可增强再生过程中肌源性祖细胞的增殖扩增及其后续分化。这些效应由再生早期 Notch 信号的激活以及随后在再生后期 Wnt 通路活性的增强所介导。值得注意的是，这两种依赖昼夜节律钟的机制在抗肌萎缩蛋白缺陷小鼠肌肉和人肌母细胞中均保持功能。此外，昼夜节律钟激活化合物可增强急性损伤后的再生性肌发生，并改善营养不良性肌肉中的再生。总体而言，这些发现确立了昼夜节律钟作为再生信号程序的时间调控因子，能够协调肌肉修复，并为靶向干预提供潜力。

昼夜节律钟在组织重塑与修复过程中调控干细胞反应。在骨骼肌再生中，成功的再生性肌发生需要从 Notch 驱动信号向 Wnt 驱动信号发生时间上协调的转换。然而，调控这一时序事件的机制仍知之甚少。

在本研究中，我们表明，昼夜节律钟活性标记了再生激活的肌源性祖细胞中的增殖群体，而该群体的诱导与 Notch 信号同步发生。我们鉴定出 Notch 通路的关键组分是昼夜节律钟的直接靶标，并证明昼夜节律钟通过协调 Notch 和 Wnt 信号来推动肌生成进程。

在卫星细胞中对昼夜节律钟进行遗传激活，以及通过药理学方式刺激昼夜节律钟，均可增强再生过程中肌源性祖细胞的增殖扩增及其后续分化。这些效应由再生早期 Notch 信号的激活以及随后在再生后期 Wnt 通路活性的增强所介导。值得注意的是，这两种依赖昼夜节律钟的机制在抗肌萎缩蛋白缺失的小鼠肌肉和人肌母细胞中均保持功能性。

此外，激活昼夜节律钟的化合物可增强急性损伤后的再生性肌发生，并改善营养不良性肌肉中的再生。总体而言，这些发现确立了昼夜节律钟作为再生信号程序的时间调控因子，其能够协同组织肌肉修复，并为靶向干预提供了潜在可能。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.05.730283v1?rss=1

🏷️ 昼夜节律 肌肉干细胞 NOTCH信号通路 Wnt信号通路 肌肉再生 时间调控