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放射治疗（radiotherapy，RT）的抗癌疗效受获得性放射抗性（radioresistance，RR）的限制。本研究旨在表征乳腺癌细胞对大分割照射（hypofractionated irradiation，hFI）的长期应答。为此，我们采用一种具有临床导向的 hFI 方案（累积剂量 56 Gy）对小鼠乳腺 4T1 肿瘤细胞（4T1WT）进行处理，以在体外筛选获得放射抗性细胞（4T1RS）。此外，对皮下生长的 4T1CTR 肿瘤实施 hFI（累积剂量 24 Gy），从而在体内筛选获得 4T1IR 细胞。体外单次照射后，与亲本 4T1WT 细胞相比，经放射筛选的 4T1RS 细胞表现出更高的增殖能力、减弱的 G2/M 期阻滞以及降低的凋亡水平。此外，4T1RS 细胞显示出更高的 DNA 损伤应答（DNA-damage response，DDR）相关蛋白（pKAP1、pCHK2、γH2AX）表达，并且核内 γH2AX 焦点分析表明其双链断裂（DSB）修复效率得到改善。体外条件下，两种细胞变体在调控细胞周期进程、DDR、凋亡及氧化应激的因子的 mRNA 表达方面存在显著差异。对体内生长肿瘤进行 hFI 后第 10 天，与未照射的 4T1CTR 对照肿瘤相比，经放射筛选的 4T1IR 肿瘤中残余 DNA 损伤和凋亡增加，而增殖降低。无论是照射还是未照射肿瘤，在易感性相关基因和转移相关基因的 mRNA 表达谱方面均显示出复杂差异，前者包括 GADD45a、DUSP1、CDKN1a 和 NQO1，后者包括 CD44 及 Rho 相关因子。此外，hFI 促进了 MPO 阳性免疫细胞向肿瘤组织的浸润，而肿瘤区域内 CD3 阳性细胞的存在减少。另外，体内 hFI 还导致多种免疫细胞标志物、Rho 调控因子、组织重塑分子及细胞黏附因子的 mRNA 表达失调。总之，我们鉴定出体外和体内 hFI 后持续存在的适应性变化，这些变化与 DNA 复制、DNA 修复、细胞衰老和凋亡，以及免疫细胞浸润和组织重塑相关。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.12.724504v1?rss=1
🏷️ 乳腺癌 放射抗性 低分割放疗 DNA损伤应答 双链断裂修复