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NSD2 是一种组蛋白甲基转移酶，能够修饰组蛋白 H3 上的赖氨酸 36（H3K36），在染色质组织和转录调控中发挥核心作用。NSD2 中的致癌突变，如 E1099K 和 T1150A，已被证实与甲基化活性亢进相关，但这种功能获得背后的分子机制仍知之甚少。 在本研究中，我们针对与核小体结合的 NSD2 模型，对野生型（WT）、E1099K、T1150A 以及 E1099K/T1150A 双突变体进行了全原子分子动力学模拟。对分子动力学模拟的分析表明，这些突变并未改变酶的整体动力学行为。时间滞后独立成分分析（tICA）和马尔可夫状态模型揭示了不同变体之间自由能景观的根本差异。野生型 NSD2 在各宏观状态之间表现出能量上和动力学上均不利的转变，同时伴随着较大的酶-底物距离。相比之下，突变体系表现出更短的 SAM-H3K36 距离，并具有经改变的能量景观，从而促进状态转变，或有利于在具备催化能力的状态中持续占据更长时间。 重要的是，这些突变重组了催化位点、SAM 结合口袋以及组蛋白结合界面周围的分子内相互作用网络，从而优化了底物结合的几何构型。这些发现表明，致癌突变是通过对构象动力学进行策略性重组而非简单的结构去稳定化来实现活性亢进的；这一过程在维持整体稳定性的同时平衡了局部柔性，最终增强了催化效率。我们的结果为理解癌症中 NSD2 失调的机制提供了见解，并为开发靶向该酶动力学景观的变构抑制剂奠定了理论框架。
通过 tICA 和马尔可夫状态建模解析致癌突变中组蛋白 H3K36 N-甲基转移酶的构象动力学与高活性 | bioRxiv
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通过 tICA 和马尔可夫状态建模解析致癌突变中组蛋白 H3K36 N-甲基转移酶的构象动力学与高活性
Tejas Shah， Sahar Heidari， Jakub Rydzewski， Hedieh Torabifard
doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.03.730013
Tejas Shah 1 德克萨斯大学达拉斯分校；
Sahar Heidari 1 德克萨斯大学达拉斯分校；
Jakub Rydzewski 2 尼古拉·哥白尼大学；
Hedieh Torabifard 3 德克萨斯大学达拉斯分校
通讯作者： hedieh.torabifard{at}utdallas.edu
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摘要
NSD2 是一种组蛋白甲基转移酶，可修饰组蛋白 H3 上的赖氨酸 36（H3K36），在染色质组织和转录调控中发挥核心作用。NSD2 中的致癌突变，如 E1099K 和 T1150A，与甲基化高活性相关，但这种功能获得背后的分子机制仍知之甚少。在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 该作品依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 发布。
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发布于 2026 年 6 月 8 日。
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通过 tICA 和马尔可夫状态建模解析致癌突变中组蛋白 H3K36 N-甲基转移酶的构象动力学与高活性
Tejas Shah， Sahar Heidari， Jakub Rydzewski， Hedieh Torabifard
bioRxiv 2026.06.03.730013； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.03.730013
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通过 tICA 和马尔可夫状态建模解析致癌突变中组蛋白 H3K36 N-甲基转移酶的构象动力学与高活性
Tejas Shah， Sahar Heidari， Jakub Rydzewski， Hedieh Torabifard
bioRxiv 2026.06.03.730013； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.03.730013
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.03.730013v1?rss=1
🏷️ 组蛋白甲基转移酶 NSD2 致癌突变 构象动力学 马尔可夫状态模型 分子动力学模拟