糖尿病患者低血糖动力学为新型胰高血糖素治疗模式的开发提供依据

胰岛素治疗自约100年前起彻底改变了糖尿病患者的医疗照护，然而，胰岛素诱导的低血糖至今仍是胰岛素治疗中一种严重且可危及生命的并发症。胰高血糖素是一种高效的治疗手段；但是，当前的剂型由于患者依从性较差而仍未得到充分利用。由于药物稳定性差以及对不同低血糖事件动力学认识不完全，开发更优且适用于特定情境的胰高血糖素治疗方案仍面临挑战。因此，我们分析了1135名1型糖尿病（T1D）患者的连续葡萄糖监测（CGM）数据，共计代表246.18患者年。我们表明，相当大比例的低血糖发作（20–30%）是由于先前事件治疗不足所导致的后续事件，并且独立低血糖事件的平均持续时间可长达79至108分钟。我们进一步表明，低血糖发生与持续的动力学因患者病史、严重程度及发生时间而显著不同。基于这些发现，我们认识到存在开发高密度、易溶解且具有热稳定性（ReST）的固体胰高血糖素制剂，以及无痛、应用场景特异性的微针贴片的机会，这些方案符合清醒和睡眠状态下T1D患者的时间需求。因此，我们展示了：（1）用于白天轻度低血糖快速预防或治疗的按需贴片，以及（2）用于夜间支持自主释放胰高血糖素的酶驱动低血糖响应性贴片。我们表明，这两种系统均具有优异的体外胰高血糖素稳定性、载药能力和释放动力学，并证明了它们在糖尿病动物中治疗低血糖的能力。这些递送系统的工程化开发表明，人类CGM数据与固体胰高血糖素制剂具有支持胰高血糖素治疗新模式的潜力，从而将胰高血糖素的临床作用拓展至急救情境之外。

胰岛素治疗自约100年前开始彻底改变了糖尿病患者的医疗护理，然而，胰岛素诱导的低血糖至今仍是胰岛素治疗中一种严重且危及生命的并发症。胰高血糖素是一种极为有效的治疗手段；然而，当前的剂型由于患者依从性较差而仍未得到充分利用。由于药物稳定性差以及对不同低血糖事件动力学认识不完整，改良且适用于特定情境的胰高血糖素疗法开发仍面临挑战。因此，我们分析了1135名1型糖尿病（T1D）患者的连续血糖监测（CGM）数据，共计代表246.18患者年。我们表明，令人惊讶的是，相当大比例的低血糖发作（20–30%）是由于先前事件治疗不足而导致的后续事件，并且独立低血糖事件的平均持续时间可长达79至108分钟。我们进一步表明，低血糖发生与持续的动力学因患者病史、严重程度及发生时间而显著不同。基于这些发现，我们认识到开发高密度、易溶解且热稳定（ReST）固体胰高血糖素制剂，以及符合清醒和睡眠状态下T1D患者时效需求的无痛、特定应用微针贴片的机会。因此，我们展示了：（1）用于白天轻度低血糖快速预防或治疗的按需贴片，以及（2）用于夜间支持自主释放胰高血糖素的酶驱动低血糖响应性贴片。我们表明，这两种系统均具有优异的体外胰高血糖素稳定性、载药量和释放动力学，并证明其能够在糖尿病动物中治疗低血糖。这些递送系统的工程化开发表明，人类CGM数据与固体胰高血糖素制剂具有实现胰高血糖素治疗新模式的潜力，从而将胰高血糖素的临床作用拓展至急救情境之外。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.05.729994v1?rss=1

🏷️ 1型糖尿病 低血糖 胰高血糖素 连续葡萄糖监测 微针贴片 药物递送