波动性 DNA 甲基化位点编码结直肠肿瘤生长历史

鉴于难以在时间维度上获取详尽数据，判定人类肿瘤生长的本质具有挑战性。一个很有前景的解决方案是考察那些甲基化状态会在临床相关时间尺度上发生波动的 DNA 区域，从而使其能够作为高分辨率的谱系示踪标记。然而，现有为分析正常组织和淋巴系统癌症中波动性甲基化位点而开发的方法，并不适用于大型实体肿瘤。在此，我们提出了一种机制性计算模型，用于追踪肿瘤从单个腺体生长为体积达数立方厘米的大块肿瘤过程中可遗传甲基化标记的演化，并结合一个 ABC-SMC 推断工作流程，从多区域整体甲基化芯片数据中估计肿瘤生长参数。 我们将这一框架应用于 10 个切除结直肠肿瘤多个区域的数据，其中包括 3 个腺瘤和 7 个具有不同大小和临床分期的癌。通过探索不同的备选模型，我们表明，就甲基化错误而言，肿瘤内多样性更多来源于通过腺体分裂进行的肿瘤生长，而非腺体内部的细胞周转。此外，不同患者之间肿瘤内多样性的程度差异很大，这主要是由于腺体分裂速率存在高达 8 倍的变化，但也与甲基化和去甲基化速率的差异有关。腺体间分化模式与结直肠肿瘤的中性演化以及约 1% 的癌症干细胞比例相一致。我们的结果不仅有助于阐明结直肠癌生长与演化的本质，也为一种有望适配于其他类型实体肿瘤的方法提供了原理性验证。

鉴于难以在时间维度上获得详细数据，确定人类肿瘤生长的性质具有挑战性。一种颇具前景的解决方案是考察那些甲基化状态会在具有临床相关性的时间尺度上发生波动的 DNA 区域，从而使其可作为高分辨率的谱系示踪标记。然而，现有为分析正常组织和淋巴系统癌症中波动甲基化位点而开发的方法，并不适用于大型实体肿瘤。在此，我们提出了一个机制性计算模型，用于追踪可遗传甲基化标记在肿瘤从单个腺体生长为体积达数立方厘米的大块肿瘤过程中如何演化；同时还提出了一个与之耦合的 ABC-SMC 推断流程，以便利用多区域整体甲基化芯片数据估计肿瘤生长参数。我们将这一框架应用于 10 例切除结直肠肿瘤多个区域的数据，其中包括 3 例腺瘤和 7 例不同大小及临床分期的癌。通过探索替代模型，我们表明，以甲基化错误衡量的肿瘤内多样性，更多来源于肿瘤经由腺体裂分实现的生长，而非腺体内部的细胞周转。此外，肿瘤内多样性的程度在患者之间差异很大，这主要是由于腺体裂分速率存在高达 8 倍的变异，但甲基化与去甲基化速率的差异也有所贡献。腺体间分化模式与结直肠肿瘤的中性进化以及约 1% 的癌症干细胞比例相一致。除了有助于解析结直肠癌生长与进化的性质之外，我们的结果还为一种可适配于其他类型实体肿瘤的方法提供了原理性证明。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.04.730217v1?rss=1

🏷️ DNA甲基化 结直肠肿瘤 肿瘤演化 谱系示踪 计算建模 ABC-SMC推断