异质性患者来源类器官的单细胞转录组学揭示高级别浆液性卵巢癌的新型治疗靶点

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的特征是广泛的腹膜播散和较差的长期生存结局，这在很大程度上由患者对化疗初始应答后出现的转移性复发所驱动。阐明促使肿瘤从卵巢原发部位进展至转移生态位的分子程序，仍然是一项关键挑战。在本研究中，我们结合患者来源类器官（PDOs）与单细胞RNA测序（scRNA-seq），以解析HGSOC的肿瘤演化过程并鉴定调控转移能力的因子。我们对7例患者卵巢与网膜病灶部位的PDOs及其配对的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本进行了谱系分析。单细胞转录组分析揭示了保守性及患者特异性的细胞状态，并据此重建了推断的肿瘤进展轨迹。比较性轨迹分析进一步鉴定出与肿瘤由卵巢向网膜转移相关的基因表达程序。其中，肝素硫酸蛋白聚糖AGRIN表现为沿转移轴持续上调的基因。细胞间通讯分析提示，AGRIN介导的信号传导同时涉及上皮性肿瘤细胞和基质成分，表明细胞外基质可通过机械转导及整合素相关通路塑造转移行为。通过在卵巢癌细胞系中对AGRIN进行遗传性耗减所开展的功能验证显示，细胞迁移和侵袭能力均显著下降，从而支持AGRIN在促进转移表型中具有因果性作用。综上，这些发现确定了AGRIN是HGSOC中转移能力的调控因子，并强调细胞外基质相关信号传导是疾病进展的关键驱动因素。更广泛而言，本研究表明，基于PDO的单细胞转录组学方法能够揭示具有可干预性的转移调控因子，并为跨癌种的治疗靶点发现提供可扩展的研究框架。

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的特征是广泛的腹膜播散和较差的长期生存，其主要驱动因素是在初始化疗应答后发生的转移性复发。界定促使肿瘤从原发卵巢部位进展至转移生态位的分子程序，仍然是一项关键挑战。在本研究中，我们结合患者来源类器官（PDOs）与单细胞RNA测序（scRNA-seq），以解析肿瘤演化并鉴定HGSOC中调控转移能力的因子。我们对来自7例患者的PDOs以及与之匹配的、取自卵巢和网膜病灶部位的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本进行了分析。单细胞转录组分析揭示了保守性和患者特异性的细胞状态，并实现了对肿瘤进展推断轨迹的重建。比较轨迹分析鉴定出与肿瘤从卵巢向网膜转移过程中转移转变相关的基因表达程序。其中，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖AGRIN表现为沿转移轴持续上调的基因。细胞—细胞通讯分析提示，AGRIN介导的信号传导同时涉及上皮性肿瘤细胞和基质成分，表明细胞外基质可通过机械转导和整合素相关通路塑造转移行为。通过在卵巢癌细胞系中对AGRIN进行遗传性敲减的功能验证显示，细胞迁移和侵袭能力降低，支持AGRIN在促进转移表型中具有因果作用。综上，这些发现将AGRIN确定为HGSOC中转移能力的调控因子，并强调细胞外基质相关信号传导是疾病进展的关键驱动因素。更广泛而言，本研究表明，基于PDO的单细胞转录组学方法能够揭示可干预的转移调控因子，并为跨癌种的治疗靶点发现提供一种可扩展的研究框架。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.05.730209v1?rss=1

🏷️ 高级别浆液性卵巢癌 患者来源类器官 单细胞RNA测序 肿瘤转移 AGRIN 细胞外基质信号