SHIP2-SRC-β-连环蛋白信号轴维持胸苷酸合酶表达并促进氟嘧啶耐药性

以氟嘧啶类为基础的化疗方案，包括5-氟尿嘧啶（5-FU）和氟脱氧尿苷（FuDR），被广泛用于癌症治疗，但其疗效受限于由TYMS上调驱动的适应性耐药。控制TYMS表达的上游机制仍未得到充分界定。在本研究中，我们鉴定出INPPL1（SHIP2）是乳腺癌细胞中TYMS表达及氟嘧啶类药物反应的关键调控因子。我们表明，SHIP2在不依赖其磷酸酶活性的情况下，于转录水平增强TYMS的基础表达和药物诱导表达。从机制上看，SHIP2通过提高SRC水平并促进β-连环蛋白在细胞核内的积累，驱动TYMS表达。抑制SRC或β-连环蛋白可抑制TYMS的诱导并恢复细胞对FuDR的敏感性。重要的是，SHIP2将TYMS的调控从P53依赖性程序重塑为β-连环蛋白驱动的通路，从而使TYMS在化疗应激下得以持续表达。与这一模型一致，不同细胞系对SHIP2耗竭的差异性敏感与其基线TYMS水平相关。对患者癌症数据集的分析显示，高INPPL1表达与TYMS水平升高及不良临床结局相关。这些发现将SHIP2确定为TYMS的非经典调控因子，并提示其是克服氟嘧啶类耐药的潜在治疗靶点。

包括5-氟尿嘧啶（5-FU）和氟脱氧尿苷（FuDR）在内的氟嘧啶类化疗药物被广泛用于癌症治疗，但其疗效受限于由TYMS上调驱动的适应性耐药。调控TYMS表达的上游机制目前仍缺乏明确定义。在本研究中，我们鉴定出INPPL1（SHIP2）是乳腺癌细胞中调控TYMS表达及氟嘧啶类药物反应的关键因子。我们表明，SHIP2可在转录水平增强基础状态及药物诱导的TYMS表达，且这一作用独立于其磷酸酶活性。从机制上看，SHIP2通过提高SRC水平并促进β-连环蛋白的核内积累来驱动TYMS表达。抑制SRC或β-连环蛋白可抑制TYMS诱导并恢复细胞对FuDR的敏感性。值得注意的是，SHIP2将TYMS的调控由依赖P53的程序重塑为由β-连环蛋白驱动的通路，从而使TYMS在化疗应激条件下得以持续表达。与这一模型一致，不同细胞系对SHIP2耗竭的差异性敏感与其基线TYMS水平相关。对患者癌症数据集的分析显示，高INPPL1表达与TYMS水平升高及较差的临床结局相关。这些发现表明，SHIP2是TYMS的一种非经典调控因子，并且可能成为克服氟嘧啶类药物耐药性的潜在治疗靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.05.730406v1?rss=1

🏷️ 氟嘧啶耐药 胸苷酸合酶 SHIP2 SRC/β-连环蛋白信号 乳腺癌