PLCγ介导的磷脂酰肌醇周转调控胶质细胞中依赖Draper的吞噬作用

胶质细胞对退行性神经元物质的吞噬对于神经系统的发育、维持和修复至关重要。全基因组关联研究已鉴定出磷脂酰肌醇代谢酶PLCG2中的保护性变异，这些变异可调节阿尔茨海默病风险；然而，PLCG2依赖的磷脂酰肌醇信号传导如何调控胶质细胞吞噬过程仍不清楚。我们以果蝇为模型，研究了small wing（sl；人类PLCG2的果蝇直系同源基因）在胶质细胞对轴突损伤和淀粉样蛋白病理反应中的作用。胶质细胞中特异性敲低sl改变了免疫相关的转录通路，并显著延缓了嗅觉受体神经元轴突在轴突切断后退变物的清除。sl缺失扰乱了损伤诱导的磷脂酰肌醇重塑，导致基础PIP2水平升高，并损害损伤后PIP3的积累。敲低吞噬受体Draper后也观察到类似缺陷，这表明磷脂酰肌醇周转位于Draper信号通路下游。同时敲低Pten可恢复磷脂酰肌醇信号传导，并挽救sl缺陷胶质细胞中延迟的神经元清除表型。sl缺失还阻止了损伤诱导的Draper上调，并扰乱了胶质细胞对轴突损伤的钙信号反应。在A{beta}42积累模型中，敲低sl改变了脑内PIP2/PIP3平衡，并在不依赖淀粉样蛋白负荷的情况下改善了存活。综上，这些发现表明，PLC{gamma}依赖的磷脂酰肌醇周转是Draper介导的胶质细胞吞噬的一个保守调控因子，并为PLCG2如何影响胶质细胞功能及神经退行性疾病风险提供了机制性见解。

胶质细胞对退行性神经元物质的吞噬对于神经系统的发育、维持和修复至关重要。全基因组关联研究已鉴定出磷酸肌醇代谢酶 PLCG2 中可改变阿尔茨海默病风险的保护性变异，但 PLCG2 依赖性的磷酸肌醇信号传导如何调控胶质细胞吞噬过程仍不清楚。我们以果蝇为模型，研究了 small wing（sl，人体 PLCG2 的果蝇直系同源基因）在胶质细胞对轴突损伤和淀粉样病理反应中的作用。胶质细胞中特异性敲低 sl 改变了与免疫相关的转录通路，并显著延缓了嗅觉受体神经元轴突在轴切断后退变过程中的清除。sl 的缺失扰乱了损伤诱导的磷酸肌醇重塑，导致基础状态下 PIP2 水平升高，并损害损伤后 PIP3 的积累。敲低吞噬受体 Draper 后也观察到类似缺陷，这表明磷酸肌醇周转位于 Draper 信号通路的下游。同时敲低 Pten 恢复了磷酸肌醇信号传导，并挽救了 sl 缺陷胶质细胞中神经元清除延迟的表型。sl 的缺失还阻止了损伤诱导的 Draper 上调，并扰乱了胶质细胞对轴突损伤的钙信号反应。在 A{beta}42 积累模型中，敲低 sl 改变了脑内 PIP2/PIP3 平衡，并在不依赖淀粉样负荷的情况下提高了存活率。综上，这些发现表明，PLC{gamma} 依赖性的磷酸肌醇周转是 Draper 介导的胶质细胞吞噬作用的保守调控因子，并为阐明 PLCG2 如何影响胶质细胞功能及神经退行性疾病风险提供了机制性见解。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.04.729572v1?rss=1

🏷️ 胶质细胞吞噬 磷脂酰肌醇信号 PLCγ/PLCG2 Draper通路 神经损伤清除 阿尔茨海默病