紫杉醇给药方案驱动背根神经节中差异性CD4⁺ T细胞反应并调节神经病理性疼痛严重程度

尽管化疗在杀伤癌细胞方面具有疗效，其非特异性细胞毒性也会损伤外周神经元，从而导致化疗诱导性周围神经病变（CIPN）。由于缺乏有效干预措施，临床医生往往会减少剂量或中止治疗。然而，这些调整并不一定能够逆转神经病变，且可能危及肿瘤控制。越来越多的证据表明，化疗不仅具有神经毒性作用，还会调节免疫反应。化疗给药方案在多大程度上塑造背根神经节（DRG）中的CD4+ T细胞应答，以及这些细胞如何影响机械性超敏，目前仍知之甚少。在本研究中，我们对雌性小鼠分别给予单次高剂量（sHD）或多次低剂量（mLD）的紫杉醇（PTX）。与sHD组相比，累积剂量更高的mLD组在DRG中表现出更早的T细胞应答，并伴有减轻的机械性超敏以及更少的ATF3+ DRG神经元。该给药方案促进了更为集中的CD4+ T细胞应答，同时驱动了广泛且多样化的CD8+ T细胞扩增。相比之下，sHD PTX方案诱导了延迟的、多功能性的CD4+ T细胞应答，但仅产生有限的CD8+效应分化。为直接评估CD4+ T细胞对CIPN发病机制的贡献，我们向缺乏CD4+ T细胞的小鼠给予PTX。与CD4+完整小鼠相比，CD4缺陷小鼠的超敏反应显著较轻，且这种降低在sHD组中更为明显。尽管更高的累积剂量与CIPN风险增加相关，但我们的结果表明，PTX的给药浓度和频率更直接地影响DRG的免疫编程，而这种免疫塑形会调节CIPN的严重程度。

尽管化疗能够有效杀伤癌细胞，但其非特异性细胞毒性会损伤周围神经元，从而导致化疗诱导的周围神经病变（CIPN）。由于缺乏有效干预措施，临床医生常常不得不降低剂量或中止治疗。然而，这些调整并不一定能够逆转神经病变，反而可能危及肿瘤控制。越来越多的证据表明，化疗不仅具有神经毒性作用，还会调节免疫应答。不同化疗给药方案在多大程度上塑造背根神经节（DRG）中的CD4+ T细胞应答，以及这些细胞如何影响机械性超敏，仍知之甚少。在本研究中，研究者给予雌性小鼠单次高剂量（sHD）或多次低剂量（mLD）紫杉醇（PTX）。与sHD组相比，接受更高累积剂量的mLD组在DRG中表现出更早的T细胞应答、减轻的机械性超敏以及更少的ATF3+ DRG神经元。该给药方案促进了更为集中的CD4+ T细胞应答，同时驱动了广泛且多样化的CD8+ T细胞扩增。相比之下，sHD PTX方案诱导了延迟出现的多功能性CD4+ T细胞应答，但仅产生有限的CD8+效应分化。为直接评估CD4+ T细胞对CIPN发病机制的贡献，我们对缺乏CD4+ T细胞的小鼠给予PTX。与CD4+ T细胞完整的小鼠相比，CD4缺失小鼠的超敏反应显著减轻，且在sHD组中这种降低更为明显。尽管更高的累积剂量与CIPN风险增加相关，我们的结果提示，PTX的浓度和给药频率更直接地影响DRG的免疫程序化，而这种免疫塑形会调节CIPN的严重程度。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.05.730418v1?rss=1

🏷️ 紫杉醇 化疗诱导性周围神经病变 背根神经节 CD4+ T细胞 神经病理性疼痛 免疫编程