解析定义巨噬细胞对肿瘤来源信号响应的分子程序

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）由功能多样的状态构成，这些状态既可抑制抗肿瘤免疫，又可促进肿瘤进展；然而，产生这些状态的肿瘤微环境线索及其信号传导程序仍未得到完整界定。在本研究中，我们采用肿瘤微环境（TME）中丰富存在的一组细胞因子和代谢物，对原代人单核细胞来源巨噬细胞进行系统性刺激，并对其转录组和磷酸化蛋白质组反应进行分析，以解析刺激特异性的分子程序。我们观察到，坏死性肿瘤核心中积累的钾离子（K+）和腺苷（Ado）刺激会下调抗原呈递相关基因及其主调控因子CIITA。K+刺激导致纤连蛋白1表达上调，这与具有免疫抑制性并促进转移的TAM亚群相关。Ado诱导色氨酸（Trp）分解代谢基因、髓系免疫检查点以及金属硫蛋白（MT）表达上调。尽管高MT表达的TAM状态在多项肿瘤单细胞RNA测序研究中被反复观察到，但其功能仍缺乏明确界定。我们表明，肿瘤组织中MT表达升高与总生存期缩短相关。通过将体外转录组与泛癌TAM图谱中的单细胞RNA测序（scRNA-seq）特征进行比对，我们鉴定出若干体外状态与临床观察到的TAM群体之间存在显著相似性，其中Ado刺激的巨噬细胞与一个表达MT的TAM簇高度相似。总体而言，本研究为连接肿瘤微环境线索与具有临床相关性的TAM状态提供了系统性的分子背景，并为在体外重现其功能提供了框架。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）包含功能上多样的状态，这些状态既可抑制抗肿瘤免疫，又可促进肿瘤进展；然而，产生这些状态的肿瘤微环境线索及其信号程序仍未被完全界定。在本研究中，我们采用肿瘤微环境（TME）中丰富存在的一组细胞因子和代谢物，对原代人单核细胞来源巨噬细胞进行系统性刺激，并对其转录组和磷酸化蛋白质组反应进行分析，以解析刺激特异性的分子程序。

我们观察到，在坏死性肿瘤核心中积累的钾离子（K+）和腺苷（Ado）刺激，会下调抗原呈递基因及其主调控因子CIITA。K+刺激导致纤连蛋白1表达上调，而这与具有免疫抑制和促进转移作用的TAM亚群相关。Ado则诱导色氨酸（Trp）分解代谢基因、髓系检查点分子以及金属硫蛋白（MT）表达上调。尽管MT高表达的TAM状态已在多项肿瘤单细胞RNA测序研究中反复被观察到，但其功能仍未得到充分界定。

我们表明，肿瘤组织中MT表达升高与较短的总生存期相关。通过将体外转录组与泛癌TAM图谱中的单细胞RNA测序（scRNA-seq）特征进行比对，我们发现若干体外状态与临床观察到的TAM群体之间存在显著相似性，其中Ado刺激的巨噬细胞与一个表达MT的TAM簇尤为相似。总体而言，这项工作为将肿瘤微环境线索与具有临床相关性的TAM状态联系起来提供了系统性的分子背景，并为在体外重现其功能提供了一个框架。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.05.730376v1?rss=1

🏷️ 肿瘤相关巨噬细胞 肿瘤微环境 腺苷信号 钾离子刺激 免疫抑制 单细胞转录组