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背景：常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的特征为进行性囊肿扩张、纤维化和炎症，最终导致肾衰竭。肌成纤维细胞（MFs）常聚集于囊肿周围并促进纤维化和囊肿生长，但使其发挥促囊肿生成活性的细胞机制仍不明确。本研究考察了MFs内自噬在其旁分泌性促进ADPKD囊肿扩张中的作用。方法：采用免疫染色、LC3/p62分析和透射电子显微镜，对人ADPKD肾切除组织、原代人ADPKD肾肌成纤维细胞（ADPKD-MFs）以及ADPKD雄性RC/RC小鼠模型中的自噬进行评估。在ADPKD-MFs中采用药理学方法抑制MFs自噬，或在RC/RC（RC/RC;Atg5KO）和野生型（WT;Atg5KO）小鼠中，通过条件性敲除PDGFRβ表达的肾间质细胞中的Atg5来抑制自噬。结果：在人和小鼠ADPKD肾脏中，我们在SMA阳性MFs内检测到LC3斑点和自噬性细胞器。在体外，抑制ADPKD-MFs中的自噬阻断了其旁分泌性促进囊肿上皮细胞增殖的作用。RC/RC;Atg5KO小鼠表现出囊肿生长、纤维化和MF数量显著降低，且肾功能改善。WT;Atg5KO小鼠的肾脏结构和功能均未见异常。对ADPKD囊肿上皮细胞条件培养基（ADPKD-ECs CM）进行靶向代谢组学分析显示，与正常人肾脏上皮细胞条件培养基相比，乳酸水平中度升高。此外，乳酸处理可稳定肌成纤维细胞中的缺氧诱导因子-1（HIF1），而药理学抑制HIF1则降低了自噬相关基因的表达并损害了自噬通量。结论：这些发现表明，MFs中的自噬是ADPKD中此前未被认识的驱动囊肿扩张和纤维化的因素。乳酸介导的MFs中HIF1稳定化促进了自噬，而这种自噬是其旁分泌性刺激囊肿上皮生长所必需的。靶向MF特异性自噬或其上游调控因子，可能成为限制ADPKD中囊肿生长和纤维化的一种治疗策略。
背景：常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的特征是囊肿进行性扩张、纤维化和炎症，最终导致肾衰竭。肌成纤维细胞（MFs）常聚集于囊肿周围，并促进纤维化和囊肿生长，但其发挥促囊肿作用的细胞机制尚不清楚。本研究考察了MFs内自噬在其通过旁分泌方式刺激ADPKD囊肿扩张中的作用。
方法：采用免疫染色、LC3/p62分析和透射电子显微镜，对人ADPKD肾切除组织、原代人ADPKD肾肌成纤维细胞（ADPKD-MFs）以及ADPKD雄性RC/RC小鼠模型中的自噬进行评估。在ADPKD-MFs中采用药理学方法抑制自噬，或在RC/RC（RC/RC;Atg5KO）和野生型（WT;Atg5KO）小鼠表达PDGFRβ的肾间质细胞中条件性敲除Atg5，以抑制MFs中的自噬。
结果：在人和小鼠ADPKD肾脏中，我们在SMA表达的MFs内检测到LC3斑点和自噬细胞器。在ADPKD-MFs中抑制自噬可阻断其在体外对囊肿上皮细胞增殖的旁分泌刺激作用。RC/RC;Atg5KO小鼠表现出显著减轻的囊肿生长、纤维化和MF数量增加，并伴有肾功能改善。WT;Atg5KO小鼠的肾脏结构和功能均未见异常。对ADPKD囊肿上皮细胞条件培养基（ADPKD-ECs CM）进行的靶向代谢组学分析显示，与正常人肾上皮细胞条件培养基相比，其乳酸水平中度升高。此外，乳酸处理可稳定肌成纤维细胞中的缺氧诱导因子-1（HIF1），而药理性抑制HIF1则降低了自噬相关基因的表达并损害了自噬通量。
结论：这些发现表明，MFs中的自噬是此前未被认识到的ADPKD囊肿扩张和纤维化驱动因素。乳酸介导的MFs中HIF1稳定化促进了自噬，而这种自噬是其通过旁分泌刺激囊肿上皮生长所必需的。靶向MF特异性自噬或其上游调控因子，可能成为限制ADPKD囊肿生长和纤维化的治疗策略。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.05.730503v1?rss=1
🏷️ 常染色体显性多囊肾病 肌成纤维细胞 自噬 肾纤维化 HIF1 乳酸代谢