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目的：骨关节炎（OA）中的疼痛通常与关节结构性损伤并不一致，尤其是在肥胖相关OA中，脂肪来源的信号可能独立于软骨病理而驱动伤害感受。已有研究表明，瘦素对于驱动肥胖相关OA是必需的，但并非充分条件。在本研究中，我们检验了这样一种假设：瘦素通过感觉神经元重编程而非软骨细胞内在信号传导来介导OA相关疼痛，这提示存在一条脂肪—感觉神经轴。 设计：采用雄性和雌性先天性瘦素缺陷（Ob/Ob）、杂合子（Ob/+）和野生型（WT）小鼠，以及软骨细胞特异性瘦素受体敲除小鼠（Aggrecan-CreERT2;LepRfl/fl），通过内侧半月板不稳（DMM）手术诱导OA。评估疼痛相关行为、关节病理、血清细胞因子以及腰段背根神经节（DRG）转录组。对经瘦素处理的人DRG培养物进行转录组分析。通过对人髌下脂肪垫和滑膜单细胞数据集的二次分析，评估瘦素及瘦素受体的表达模式。 结果：软骨细胞特异性删除瘦素受体并未减轻OA病理或疼痛。与DMM术后的WT和Ob/+动物相比，全身性瘦素缺陷（Ob/Ob）小鼠表现出更差的关节结构结局，但对OA相关痛觉过敏却具有显著保护作用——这直接将疼痛与结构性病理分离开来，并表明瘦素参与了伤害感受敏化。血清细胞因子谱具有性别依赖性，且与疼痛结局并不一致，从而将全身炎症与伤害感受差异区分开来。DRG转录组分析显示，瘦素驱动脂质代谢、类花生酸和炎症程序的富集，而瘦素缺陷则使感觉神经元转向一种细胞骨架重塑状态，该状态不能维持疼痛信号传导。在人DRG培养物中，瘦素处理引发了转录组转变，富集于神经元兴奋性相关通路，而溶剂处理细胞则富集于炎症信号通路。人髌下脂肪垫和滑膜转录组数据表明，瘦素表达富集于脂肪细胞，而瘦素受体广泛分布于基质、血管、免疫和脂肪细胞群体中。 结论：瘦素通过脂肪组织与感觉神经元之间的神经—免疫串扰，而非通过直接的软骨信号传导，参与OA疼痛的形成。这些发现鉴定了与伤害感受器敏化相关的瘦素相关神经元程序，并支持将靶向瘦素调控的神经—免疫通路作为一种缓解OA疼痛、且独立于结构性疾病进展的治疗策略。
目的：骨关节炎（OA）中的疼痛常与关节结构性损伤不一致，尤其是在肥胖相关OA中，脂肪组织来源的信号可能独立于软骨病理而驱动伤害感受。已有研究表明，瘦素是驱动肥胖相关OA所必需的，但其本身并不足以单独致病。在本研究中，我们检验了这样一个假设：瘦素通过感觉神经元重编程而非软骨细胞内在信号传导介导OA相关疼痛，这提示存在一条脂肪组织—感觉神经轴。
设计：采用雄性和雌性先天性瘦素缺陷（Ob/Ob）、杂合子（Ob/+）和野生型（WT）小鼠，以及软骨细胞特异性瘦素受体敲除小鼠（Aggrecan-CreERT2;LepRfl/fl），通过内侧半月板失稳（DMM）手术诱导OA。评估疼痛相关行为、关节病理、血清细胞因子以及腰段背根神经节（DRG）转录组。经瘦素处理的人DRG培养物接受转录组分析。对人髌下脂肪垫和滑膜单细胞数据集进行二次分析，以评估瘦素及瘦素受体的表达模式。
结果：软骨细胞特异性瘦素受体缺失并未减轻OA病理或疼痛。DMM术后，全身性瘦素缺陷（Ob/Ob）小鼠较WT和Ob/+动物表现出更严重的关节结构结局，但却对OA相关痛觉过敏具有显著保护作用——这直接将疼痛与结构性病理分离开来，并表明瘦素参与了伤害感受敏化。血清细胞因子谱呈现性别依赖性，且与疼痛结局并不一致，从而将全身炎症与伤害感受差异区分开来。DRG转录组分析显示，瘦素驱动脂质代谢、类二十烷酸和炎症相关程序的富集，而瘦素缺陷则使感觉神经元转向一种不维持疼痛信号的细胞骨架重塑状态。在人DRG培养物中，瘦素处理导致转录组向神经元兴奋性富集方向转变，而载体处理细胞则富集炎症信号。人髌下脂肪垫和滑膜转录组数据表明，瘦素表达富集于脂肪细胞，而瘦素受体广泛分布于基质、血管、免疫及脂肪细胞群体中。
结论：瘦素通过脂肪组织与感觉神经元之间的神经—免疫串扰促进OA疼痛，而非通过直接的软骨信号传导发挥作用。这些发现揭示了与伤害感受器敏化相关的瘦素相关神经元程序，并支持将靶向瘦素调节的神经—免疫通路作为一种减轻OA疼痛、且独立于结构性疾病进展的治疗策略。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.22.727205v1?rss=1
🏷️ 骨关节炎疼痛 瘦素信号 感觉神经元重编程 背根神经节转录组 神经免疫串扰