HPDL致病变异导致人类大脑皮层成熟过程中神经-胶质单元崩解

HPDL基因的双等位变异可导致儿童期严重的神经系统疾病，但将早期发育异常与后期皮质退行性变联系起来的机制仍不清楚。在本研究中，我们利用来源于4名患者的长期培养iPSC衍生人类皮质培养体系，通过定量免疫荧光和bulk RNA测序考察了HPDL缺陷的晚期后果。我们发现，HPDL缺陷的皮质培养物会发生进行性突触损伤：尽管一般性的神经元成熟标志物在很大程度上仍得以保留，PSD95阳性的突触后斑点却明显丢失。这一表型伴随着星形胶质细胞和少突胶质细胞的大幅减少，同时出现神经元凋亡增加，以及与细胞外基质组织、细胞应激和神经退行性变相关基因的转录失调。出乎意料的是，晚期突变培养物还表现出早期发育程序的重新激活，包括NEUROD4及其他促神经发生调控因子的异常表达，提示皮质成熟过程中细胞身份存在不稳定性。综上，这些发现支持这样一种模型：HPDL缺陷首先扰乱皮质发育时序，随后驱动神经—胶质单元的崩溃，从而将过早的神经发生与突触功能衰竭、胶质细胞丧失及进行性神经退行性变联系起来。

HPDL中的双等位基因变异可导致儿童期严重的神经系统疾病，但将早期发育异常与后期皮层变性联系起来的机制仍不清楚。在本研究中，我们利用来源于4名患者的长期培养的iPSC衍生人类皮层培养物，通过定量免疫荧光和bulk RNA测序，考察了HPDL缺陷的晚期后果。我们发现，HPDL缺陷性皮层培养物发生进行性突触损害，表现为PSD95阳性突触后斑点显著丧失，尽管总体神经元成熟标志物在很大程度上仍得以保留。该表型同时伴随星形胶质细胞和少突胶质细胞的显著减少，以及神经元凋亡增加，并出现与细胞外基质组织、细胞应激和神经变性相关基因的转录失调。出人意料的是，晚期突变培养物还显示早期发育程序的重新激活，包括NEUROD4及其他促神经发生调控因子的异常表达，这提示在皮层成熟过程中细胞身份存在不稳定性。综上，这些发现支持这样一种模型：HPDL缺陷首先扰乱皮层发育时序，随后驱动神经-胶质单元的崩解，从而将过早神经发生与突触失效、胶质细胞丧失及进行性神经变性联系起来。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.09.731096v1?rss=1

🏷️ HPDL变异 皮层成熟 神经-胶质单元 突触损伤 iPSC疾病模型 神经退行性变