伪蛋白酶 iRhom2 关键性地促进急性肺部炎症

ADAM17可剪切细胞表面分子，如TNF-、IL-6R和L-选择素。该活性需要iRhom1或iRhom2作为衔接分子。由于iRhom2主要表达于白细胞中，并在炎症过程中于组织细胞中上调，因此其代表了一个潜在的抗炎靶点。因此，我们采用急性炎症的体内、离体和体外模型，研究了小鼠中iRhom2缺失的效应。 在LPS诱导的肺部炎症体内模型中，iRhom2敲除小鼠表现出进入支气管肺泡腔的中性粒细胞募集减少。值得注意的是，少量被募集的中性粒细胞仍为L-选择素阳性，而野生型小鼠中的大多数中性粒细胞为L-选择素阴性，这证实了L-选择素的剪切依赖于iRhom2/ADAM17轴。此外，这还提示剪切受损与中性粒细胞募集减少相关。此外，在缺失iRhom2的情况下，ADAM17依赖性的TNF-和IL-6R向肺泡腔释放减少，并伴随着炎症介质表达的降低。 在经LPS刺激的离体灌流肺中，iRhom2缺失同样降低了炎症介质的产生，表明iRhom2在炎症起始阶段的肺组织驻留细胞中发挥作用。为专门评估免疫细胞反应，我们进一步考察了巨噬细胞——肺内唯一的驻留免疫细胞。在体外实验中，经LPS刺激的缺失iRhom2的骨髓来源巨噬细胞显示TNF-和IL-6R的剪切减少，并且继发性炎症介质的诱导降低。因此，靶向iRhom2可有效抑制肺内由ADAM17介导的炎症反应，同时通过iRhom1保留ADAM17的基础活性，从而提供一种选择性更高且副作用更少的治疗策略。

ADAM17可剪切细胞表面分子，如TNF-、IL-6R和L-选择素。该活性需要iRhom1或iRhom2作为衔接分子。由于iRhom2主要表达于白细胞中，并在炎症期间于组织细胞中上调，因此其构成了一个潜在的抗炎靶点。因此，我们采用急性炎症的体内、离体和体外模型，研究了小鼠中iRhom2缺失的影响。

在LPS诱导的肺部炎症体内模型中，iRhom2敲除小鼠表现出进入支气管肺泡腔的中性粒细胞募集减少。值得注意的是，少量被募集的中性粒细胞仍为L-选择素阳性，而野生型小鼠中的大多数中性粒细胞为L-选择素阴性，这证实了L-选择素的剪切依赖于iRhom2/ADAM17轴。此外，这还提示剪切受损与中性粒细胞募集减少相关。

此外，在缺乏iRhom2的情况下，ADAM17依赖性的TNF-和IL-6R向肺泡腔释放减少，并伴随炎症介质表达下调。在经LPS刺激的离体灌流肺模型中，iRhom2缺失同样减少了炎症介质的产生，表明iRhom2在炎症起始阶段肺驻留组织细胞中发挥作用。

为特异性评估免疫细胞反应，我们进一步考察了巨噬细胞——肺内唯一的驻留免疫细胞。在体外实验中，缺乏iRhom2的LPS刺激骨髓来源巨噬细胞表现出TNF-和IL-6R剪切减少，以及继发性炎症介质诱导降低。

因此，靶向iRhom2能够有效抑制肺内由ADAM17介导的炎症反应，同时通过iRhom1保留ADAM17的基础活性，从而提供一种选择性更强且副作用更少的治疗策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.05.730404v1?rss=1

🏷️ iRhom2 急性肺炎症 ADAM17 中性粒细胞募集 LPS诱导炎症 巨噬细胞