产前暴露于母体应激会导致胎儿下丘脑中具有性别特异性的神经发育紊乱

下丘脑在整合生理性应激源以维持内稳态方面发挥核心作用，然而，宫内母体应激暴露如何塑造下丘脑的胎儿神经发育，仍缺乏充分研究。在神经发育障碍（NDDs）性别分化机制的背景下，这一点尤为如此；越来越多的研究将这类机制与宫内环境扰动联系起来。本文采用小鼠产前母体寒冷应激暴露模型，研究其对胎儿下丘脑神经干细胞和祖细胞（NSPC）发育程序的影响。妊娠小鼠自胚胎第11.5天（E11.5）至E15.5期间暴露于寒冷应激，并对来自雄性和雌性胚胎的胎儿下丘脑NSPC进行分析。 母体应激在胎儿下丘脑中诱导了性别特异性效应：在雄性中增加了TUJ1+神经元数量，而在雌性中增强了神经元树突分枝。为界定其潜在分子变化，我们对下丘脑NSPC进行了单细胞RNA测序。有趣的是，我们鉴定出雄性与雌性NSPC之间存在不同的基线转录谱，并发现母体应激使雌性NSPC向更类似雄性的转录状态转变。在雌性中，母体应激上调了与GABA能分化和神经元突起形态发生相关的通路，且这些改变在分化程度更高的神经元群体中仍得以维持。配体—受体分析进一步表明，母体应激会改变NSPC内部的细胞间通讯，且这种改变主要发生于雌性。 综上，这些发现表明，产前母体应激会驱动下丘脑NSPC发育程序发生性别特异性改变，并提示细胞间信号传导受扰可能促成该模型先前报道的社会行为性别差异（Rosin等，2021）。

下丘脑在整合生理性应激以维持内稳态方面发挥核心作用，然而，宫内母体应激暴露如何塑造胎儿下丘脑的神经发育，迄今仍缺乏充分研究。尤其是在神经发育障碍（NDDs）性别分化机制的背景下，这一点更为突出；越来越多的证据表明，这类疾病与宫内环境扰动有关。在本研究中，我们采用小鼠产前母体寒冷应激暴露模型，考察其对胎儿下丘脑神经干细胞和祖细胞（NSPC）发育程序的影响。孕鼠自胚胎第11.5天（E11.5）至第15.5天（E15.5）暴露于寒冷应激环境中，并对来自雄性和雌性胚胎的胎儿下丘脑NSPC进行分析。

母体应激在胎儿下丘脑中诱导了性别特异性效应：在雄性中增加了TUJ1+神经元数量，而在雌性中则增强了神经元树突分枝。为界定其潜在分子变化，我们对下丘脑NSPC进行了单细胞RNA测序。有趣的是，我们鉴定出雄性与雌性NSPC之间存在不同的基线转录谱，并发现母体应激使雌性NSPC向更接近雄性的转录状态转变。在雌性中，母体应激上调了与GABA能分化和神经元突起形态发生相关的通路，且这些改变在分化程度更高的神经元群体中仍然得以维持。配体—受体分析进一步表明，母体应激会改变NSPC内部的细胞间通讯，这种变化主要发生在雌性中。

综上，这些结果表明，产前母体应激会驱动下丘脑NSPC发育程序发生性别特异性改变，并提示细胞间信号传导紊乱可能促成了此前在该模型中报道的社会行为性别差异（Rosin等，2021）。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.08.730949v1?rss=1

🏷️ 产前母体应激 下丘脑发育 性别特异性 神经干祖细胞 单细胞RNA测序