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老年人群在艰难梭菌感染（Clostridioides difficile infection, CDI）中表现出不成比例的高发病率和高死亡率；然而，现有基于类毒素和受体结合域（receptor binding domain, RBD）的疫苗，由于与年龄相关的 CD4+ T 细胞功能缺陷、滤泡辅助性 T（T follicular helper, TFH）细胞活化不足以及抗体质量下降，在老龄宿主中仅能诱导次优保护。 我们评估了腺苷脱氨酶（adenosine deaminase, ADA）是否能够在与靶向毒素 A 和毒素 B 的 RBD 的 DNA 疫苗质粒（pRBD）共同递送时，逆转这些与年龄相关的免疫缺陷。ADA 是一种可降解免疫抑制性腺苷并改善生发中心（germinal center, GC）TFH 分化与存活的酶性免疫调节因子。 在老龄小鼠中，单独接种 pRBD 所产生的毒素特异性效应/记忆 CD4+ T 细胞显著减少，TFH 活化减弱，且与接种疫苗的年轻小鼠相比，对毒素 A 的中和能力较差。与编码腺苷脱氨酶-1 的质粒（pADA）共同免疫后，毒素特异性 CD4+ T 细胞的生成及其细胞因子分泌、活化诱导标志物（activation-induced marker, AIM）TFH 应答，以及抗体介导的毒素中和能力均恢复至与年轻成年小鼠相当的水平。 从机制上看，pADA 共同免疫与生发中心 TFH 细胞上 CXCR4 表达的降低相关。CXCR4 的异常是与年龄相关的一种缺陷，与生发中心定位受损及对 B 细胞辅助能力下降有关，这提示 ADA 可能通过纠正 GC TFH 的错误定位来改善体液免疫质量。 这些免疫增强与老龄小鼠在接受艰难梭菌芽孢攻击后，发病率、死亡率及体重下降等临床结局的改善相一致。最后，pADA 显著降低了老龄小鼠淋巴结中的腺苷水平，提示可能存在一种基于酶活性的生发中心免疫衰老调控机制。 综上，这些发现确定了 ADA 作为一种代谢性佐剂，能够逆转疫苗免疫衰老的关键特征，并强调了腺苷依赖性的 CXCR4 调控是提高老年人群疫苗效力的一个可干预轴线。
老年人群在艰难梭菌感染（Clostridioides difficile infection, CDI）后表现出不成比例的高发病率和高死亡率；然而，现有基于类毒素和受体结合结构域（receptor binding domain, RBD）的疫苗，由于年龄相关的 CD4+ T 细胞功能缺陷、滤泡辅助性 T（TFH）细胞活化不足以及抗体质量下降，在老龄宿主中仅能诱导次优保护。我们评估了腺苷脱氨酶（adenosine deaminase, ADA）是否能够在与靶向毒素 A 和毒素 B 的 RBD 的 DNA 疫苗质粒（pRBD）共同递送时，逆转这些年龄相关损伤。ADA 是一种可降解免疫抑制性腺苷并改善生发中心（GC）TFH 分化与存活的酶性免疫调节因子。
在老龄小鼠中，单独接种 pRBD 与已免疫的年轻小鼠相比，产生的毒素特异性效应/记忆 CD4+ T 细胞显著减少，TFH 活化减弱，且对毒素 A 的中和能力较差。与编码腺苷脱氨酶-1 的质粒（pADA）共同免疫后，毒素特异性 CD4+ T 细胞的生成及细胞因子产生、活化诱导标志物（AIM）TFH 应答以及抗体介导的毒素中和能力均恢复至与年轻成年小鼠相当的水平。从机制上看，pADA 共同免疫与生发中心（GC）TFH 细胞上 CXCR4 表达降低相关；这一年龄相关缺陷与 GC 定位受损及对 B 细胞辅助能力下降有关，提示 ADA 可能通过纠正 GC TFH 的错误定位来改善体液免疫质量。
这些免疫增强与老龄小鼠在艰难梭菌孢子攻击后发病率、死亡率和体重下降等临床结局的改善相一致。最后，pADA 显著降低了老龄淋巴结中的腺苷水平，提示可能存在一种基于酶调控的 GC 免疫衰老调节机制。综上，这些发现表明，ADA 是一种能够逆转疫苗免疫衰老关键特征的代谢性佐剂，并凸显了腺苷依赖性的 CXCR4 调控作为提高老年人群疫苗效力的一个可干预轴线。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.04.730208v1?rss=1
🏷️ 免疫衰老 腺苷脱氨酶 滤泡辅助性T细胞 生发中心反应 DNA疫苗 艰难梭菌感染