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帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，传统上以黑质致密部多巴胺能神经元丢失为特征，但外周免疫失调和血脑屏障（BBB）功能障碍也日益被认为与疾病病因有关。然而，循环免疫细胞如何与人类BBB相互作用，以及这些相互作用如何在不同实验模型中被捕捉，目前仍知之甚少。尤其是，人类BBB模型为探究这些生物学问题提供了多种平台，其中器官芯片方法引起了广泛关注。在此背景下，确定模型架构是否会影响对PD中免疫—内皮相互作用的评估，以及其是否可能导致对人类BBB处免疫细胞转运产生根本不同的解释，至关重要。本文比较了对照供体或PD个体来源的外周血单个核细胞（PBMCs）在人体诱导多能干细胞（iPSC）衍生的BBB模型中的表现，以确定静态和动态BBB系统如何影响免疫细胞行为。为此，我们利用脑芯片平台建立了一个基于PD相关SNCA三倍体突变表达的模型。采用二维Transwell系统和三维（3D）微流控BBB芯片，我们评估了在PBMC疾病状态、与SNCA三倍体相关的内皮基因型，以及暴露于α-突触核蛋白（a-Syn）单体或预形成纤维（PFFs）的条件下，PBMC的黏附和跨膜迁移情况。与对照相比，PD供体来源的PBMC表现出更高的基线反应性和改变的内皮相互作用。在Transwell模型中，SNCA三倍体增加了PBMC黏附，并选择性增强了PD来源PBMC的跨膜迁移，而PFF则增加了黏附但不影响跨膜迁移。相比之下，在微流控BBB芯片中，PBMC黏附基本不受内皮基因型或a-Syn暴露的影响，而在a-Syn单体预处理后，跨膜迁移增加。总之，PD中PBMC-BBB相互作用似乎受免疫细胞状态、内皮基因型和a-Syn暴露的共同塑造，但也强烈受到BBB模型维度和流动条件的影响。本研究强调了具有生理相关性的多细胞和基于流动的BBB系统的重要性，并为研究疾病状态下BBB外周免疫细胞转运提供了一个以人为中心的研究框架。这些发现还强调，对BBB功能的生物学认识本质上受到所用实验模型的塑造，凸显了采用互补性人类BBB平台的必要性。
帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，传统上以黑质致密部多巴胺能神经元丢失为特征，但外周免疫失调和血脑屏障（BBB）功能障碍也日益被认为与该病病因有关。然而，循环免疫细胞如何与人类BBB相互作用，以及这些相互作用如何在不同实验模型中被捕捉，目前仍知之甚少。尤其是，人类BBB模型为探究这些生物学问题提供了多种平台，其中器官芯片方法引起了广泛关注。在这一背景下，明确模型结构是否会影响对PD中免疫—内皮相互作用的评估，以及其是否会导致对人类BBB处免疫细胞转运产生根本不同的解释，具有重要意义。
在本研究中，我们比较了来自健康对照供体或PD患者的外周血单个核细胞（PBMCs）在人诱导多能干细胞（iPSC）来源的BBB模型中的行为，以确定静态和动态BBB系统如何影响免疫细胞行为。为此，我们利用脑芯片平台建立了一个基于PD相关SNCA三倍体突变表达的模型。采用二维Transwell系统和三维（3D）微流控BBB芯片，我们评估了在PBMC疾病状态、与SNCA三倍体相关的内皮基因型，以及暴露于α-突触核蛋白（a-Syn）单体或预形成纤维（PFFs）等条件下，PBMC的黏附和跨膜迁移情况。
结果显示，与对照相比，PD供体来源的PBMC表现出更高的基线反应性以及改变的内皮相互作用。在Transwell模型中，SNCA三倍体增加了PBMC黏附，并选择性增强了PD来源PBMC的跨膜迁移，而PFF则增加了黏附但不影响跨膜迁移。相反，在微流控BBB芯片中，PBMC黏附基本不受内皮基因型或a-Syn暴露的影响，而在a-Syn单体预处理后，跨膜迁移增加。
综上，PD中PBMC与BBB的相互作用似乎受到免疫细胞状态、内皮基因型和a-Syn暴露的共同影响，但同时也强烈受BBB模型维度和流动条件的制约。本研究强调了具有生理相关性的多细胞和基于流动的BBB系统的重要性，并为研究病变BBB上外周免疫细胞转运提供了以人为中心的研究框架。这些发现还强调了，对BBB功能的生物学认识本质上受到所采用实验模型的影响，凸显了采用互补性人类BBB平台的必要性。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.04.730214v1?rss=1
🏷️ 血脑屏障 帕金森病 外周免疫细胞迁移 器官芯片 SNCA三倍体 α-突触核蛋白