TDP-43的自组装受其无序NLS区域调控

RNA结合蛋白TDP-43的胞质包涵体是多种神经退行性疾病（如肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆）的病理学标志。细胞或动物模型系统常采用其核定位信号（NLS）发生突变的TDP-43，以研究其胞质异常定位和聚集。本文表明，无序的NLS区域，尤其是其中的碱性氨基酸，对于全长TDP-43跨越不同尺寸尺度的自组装至关重要，这些尺度从小型簇集一直延伸到可见的凝聚体和聚集体。分子动力学模拟和核磁共振研究提示，NLS区域可与C端芳香族残基发生链间相互作用，同时也参与RRM1和NTD相关相互作用。我们进一步证明，最小化的NLS突变（K82A）能够保留TDP-43在体外和细胞中的凝聚能力，而常用的NLS突变则会使其自组装行为部分或显著降低。我们的数据表明，TDP-43 K82A是用于在细胞和动物模型中研究胞质TDP-43聚集的理想模型系统。

RNA结合蛋白TDP-43的细胞质包涵体是多种神经退行性疾病（如肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆）的病理学标志。细胞或动物模型系统通常使用其核定位信号（NLS）发生突变的TDP-43，以研究其在细胞质中的误定位和聚集。在此，我们表明，无序的NLS区域，尤其是其中的碱性氨基酸，对于全长TDP-43在不同尺寸尺度上的自组装至关重要，这些尺度涵盖从小型簇集到可见的凝聚体和聚集体。分子动力学模拟和核磁共振（NMR）研究提示，NLS区域参与了与C末端芳香族残基的链间相互作用，以及与RRM1和NTD相关的相互作用。我们进一步证明，一种最小化的NLS突变（K82A）在体外和细胞中均保留了TDP-43的凝聚能力，而常用的NLS突变则使其自组装行为部分或显著减弱。我们的数据凸显了TDP-43 K82A作为研究细胞和动物模型中细胞质TDP-43聚集的理想模型系统。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.06.730435v1?rss=1

🏷️ TDP-43 核定位信号 无序区域 蛋白质自组装 神经退行性疾病