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背景。射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是一种全身性炎症综合征，目前有效治疗手段有限。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）是一种循环中的免疫来源糖蛋白，除利钠肽之外，还可独立预测HFpEF的不良结局，但其究竟是致病驱动因素，还是仅仅作为炎症负荷的被动标志物，迄今仍未明确。 方法。我们检验了这样一个假设：循环suPAR升高足以通过作用于先天免疫系统而加重HFpEF。将suPAR转基因（suPARTg）小鼠和野生型小鼠置于心脏代谢“双重打击”模型（高脂饮食联合L-NAME）中饲养15周。采用连续超声心动图评估心脏结构和舒张功能，并同时测定血压、葡萄糖耐量及重量学终点；此外，对左心室组织进行整体RNA测序，并结合计算机模拟的细胞去卷积分析。通过光谱流式细胞术定量分析心脏、脾脏和外周血中的髓系细胞群，并以半乳糖凝集素-3免疫荧光结果加以验证；同时，通过在LPS和IFN刺激前用重组suPAR预处理骨髓来源巨噬细胞，检测suPAR对巨噬细胞的直接作用。 结果。持续性suPAR升高加重了既有HFpEF表型，表现为更严重的舒张功能障碍（E/e'和E/A比值升高）及肺充血，而血压和射血分数未发生改变，这提示其作用机制位于经典血流动力学刺激的下游。左心室组织的整体RNA测序显示出协调一致的转录变化，即线粒体氧化磷酸化受到抑制，而先天性和适应性免疫程序被增强，其中包括白细胞介素-1β产生、白细胞趋化以及抗原呈递。光谱流式细胞术表明，CCR2+炎症性单核细胞和巨噬细胞在心脏、脾脏及外周多个区室中呈阶梯式扩增；组织原位检测进一步证实，半乳糖凝集素-3阳性巨噬细胞密度增加。体外实验显示，重组suPAR本身并不是独立的炎症性配体，但可预激骨髓来源巨噬细胞，使其在受到LPS和IFN-γ刺激后，TNF-α、IL-1β、IL-6及NLRP3反应显著增强。 结论。综上，这些发现证实，suPAR升高足以作为HFpEF的上游放大因子发挥作用，明确了CCR2+炎症性单核细胞-巨噬细胞轴是其近端效应机制，并将过去二十年的流行病学相关性转化为一种具有明确机制基础、可进行治疗干预的假说，且与处于临床开发阶段的抗suPAR抗体具有直接相关性。
背景。射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是一种全身性炎症综合征，现有有效治疗手段较少。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）是一种循环中的免疫来源糖蛋白，除利钠肽之外，还可独立预测HFpEF的不良结局，但其究竟是致病驱动因素，还是炎症负荷的被动标志物，仍未得到解决。
方法。我们检验了这样一个假设：升高的循环suPAR足以通过作用于先天免疫系统而加重HFpEF。将suPAR转基因（suPARTg）小鼠和野生型小鼠置于心脏代谢“双打击”模型（高脂饮食联合L-NAME）15周。通过连续超声心动图评估心脏结构和舒张功能，同时测量血压、葡萄糖耐量及重量学终点；并采用整体RNA测序结合计算机模拟细胞去卷积方法，对左心室组织进行分析。利用光谱流式细胞术定量心脏、脾脏和外周血中的髓系细胞群，并通过半乳糖凝集素-3免疫荧光加以验证；此外，通过在LPS和IFN刺激前使用重组suPAR预处理骨髓来源巨噬细胞，检验suPAR对巨噬细胞的直接作用。
结果。持续性suPAR升高加重了既有HFpEF表型，表现为更严重的舒张功能障碍（E/e'和E/A比值升高）以及肺淤血，而不影响血压或射血分数，提示其作用机制位于经典血流动力学刺激下游。左心室组织的整体RNA测序显示出协同一致的转录变化：线粒体氧化磷酸化受到抑制，而先天性和适应性免疫程序被增强，包括白细胞介素-1β生成、白细胞趋化以及抗原呈递。光谱流式细胞术表明，CCR2+炎性单核细胞和巨噬细胞在心脏、脾脏和外周多个区室中呈阶梯式扩增；原位检测也证实半乳糖凝集素-3阳性巨噬细胞密度增加。体外实验显示，重组suPAR本身并不是独立的炎症配体，但可对骨髓来源巨噬细胞进行预激，使其在应对LPS和IFN-γ刺激时，TNF-α、IL-1β、IL-6和NLRP3反应显著增强。
结论。综上，这些发现证实，suPAR升高足以作为HFpEF的上游放大因子发挥作用，确定了CCR2+炎性单核细胞-巨噬细胞轴是其近端效应机制，并将二十年来的流行病学相关性转化为一个具有机制基础、可供治疗干预的假说，对处于临床开发阶段的抗suPAR抗体具有直接现实意义。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.04.730230v1?rss=1
🏷️ HFpEF suPAR 巨噬细胞预激活 CCR2炎症单核细胞 心脏炎症