硫代半卡巴腙T2抑制WNT/β-连环蛋白信号通路，并在三阴性乳腺癌小鼠乳导管内模型中限制病变向浸润性疾病进展

我们此前已证明，T2作为一种N4-芳基取代的硫代半卡巴腙，在三阴性乳腺癌（TNBC）中具有细胞毒性和抗侵袭作用，并可提高转移抑制因子N-myc下游调控基因1（NDRG1）的表达。鉴于NDRG1在调控上皮-间质转化（EMT）和WNT/β-连环蛋白信号通路中的作用，我们研究了该通路对T2抗侵袭活性的贡献。在4T1细胞中评估了T2对WNT/β-连环蛋白信号通路及相关微小RNA（miR-182-5p和miR-200c）的影响。采用一种完全免疫功能健全的乳导管内4T1小鼠模型对其体内活性进行评估，该模型可重现从导管原位癌（DCIS）到浸润性导管癌（IDC）的进展过程。对肿瘤进展、侵袭、NDRG1表达以及WNT/β-连环蛋白通路组分进行了分析。体外实验表明，T2可抑制WNT/β-连环蛋白信号传导，并调节miR-182-5p和miR-200c的表达。在MIND模型中，T2降低了浸润性病灶的发生频率，并下调β-连环蛋白、ZEB1和c-Myc的表达，同时提高了NDRG1水平。β-连环蛋白在不同病灶类型中的定位存在差异：在DCIS病灶中主要表现为膜相关染色，而在浸润灶中则呈弥漫性胞质分布。这些发现表明，WNT/β-连环蛋白信号通路及NDRG1相关通路可能是T2在TNBC中发挥抗侵袭作用的潜在介导机制。在MIND模型中观察到的浸润性进展减少，支持在TNBC临床前模型中对该化合物开展进一步研究。

我们先前已表明，T2是一种N4-芳基取代的硫代半卡巴腙，在三阴性乳腺癌（TNBC）中具有细胞毒性和抗侵袭作用，并可提高转移抑制因子N-myc下游调控基因1（NDRG1）的表达。鉴于NDRG1在调控上皮-间质转化（EMT）和WNT/β-连环蛋白信号通路中的作用，我们研究了该通路对T2抗侵袭活性的贡献。在4T1细胞中评估了T2对WNT/β-连环蛋白信号通路及相关微小RNA（miR-182-5p和miR-200c）的影响。采用一种免疫功能完整的乳腺导管内4T1小鼠模型（MIND模型）评估其体内活性，该模型可再现导管原位癌（DCIS）向浸润性导管癌（IDC）的进展过程。对肿瘤进展、侵袭、NDRG1表达以及WNT/β-连环蛋白通路组分进行了分析。体外实验表明，T2抑制了WNT/β-连环蛋白信号传导，并调节了miR-182-5p和miR-200c的表达。在MIND模型中，T2降低了浸润性病灶的发生频率，并下调了β-连环蛋白、ZEB1和c-Myc的表达，同时提高了NDRG1水平。β-连环蛋白在不同病灶类型中的定位存在差异：在DCIS病灶中主要呈膜相关染色，而在浸润灶中则表现为弥漫性胞质分布。这些发现表明，WNT/β-连环蛋白信号通路及NDRG1相关通路可能是T2在TNBC中发挥抗侵袭作用的潜在介导机制。在MIND模型中观察到的浸润性进展降低，支持在TNBC临床前模型中对该化合物开展进一步研究。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.05.730419v1?rss=1

🏷️ 三阴性乳腺癌 硫代半卡巴腙T2 WNT/β-连环蛋白信号通路 NDRG1 上皮-间质转化 乳导管内小鼠模型