氧化还原调节的半胱氨酸酰化决定弧菌组氨酸激酶VbrK对β-内酰胺的感知

病原体形成耐药机制的能力，使得持续寻找新的治疗靶点成为必不可少。耐药性激活系统是恢复现有抗生素疗效的有前景靶点。VbrK/VbrR 是来源于副溶血性弧菌的一个双组分系统，据报道，它是革兰氏阴性菌中首个能够直接检测 β-内酰胺类抗生素的感知系统。β-内酰胺诱导该系统激活，进而导致丝氨酸 β-内酰胺酶 CARB 的表达。在本研究中，我们揭示了 β-内酰胺与组氨酸激酶 VbrK 周质传感结构域结合机制的相关特征。我们的结果表明，这种相互作用依赖于半胱氨酸 C86 和 C107 的氧化还原状态，凸显了二硫键动态在调控配体识别中的作用。我们进一步表明，非共价复合物的形成会导致传感结构域被 β-内酰胺酰化，而这种修饰可通过去酰化缓慢逆转，产生水解后的 β-内酰胺环，并使系统在环境中的抗生素耗尽后得以从诱导状态恢复。总体而言，这些发现揭示了一种此前未被认识的、依赖氧化还原状态和共价化学过程的 β-内酰胺与组氨酸激酶相互作用模式，为理解 VbrK 如何检测并响应 β-内酰胺类抗生素提供了分子层面的框架，并为防止耐药性的出现开辟了新的途径。

病原体形成耐药机制的能力，使得持续寻找新的治疗靶点成为必不可少的工作。耐药激活系统是恢复现有抗生素疗效的有前景靶点。VbrK/VbrR 是副溶血性弧菌中的一个双组分系统，据报道，它是革兰阴性菌中首个能够直接检测 β-内酰胺类抗生素的感知系统。β-内酰胺诱导该系统激活后，会导致丝氨酸 β-内酰胺酶 CARB 的表达。在本研究中，我们深入解析了 β-内酰胺与组氨酸激酶 VbrK 周质传感结构域结合的机制。我们的结果表明，这种相互作用依赖于半胱氨酸 C86 和 C107 的氧化还原状态，凸显了二硫键动态在调控配体识别中的作用。我们进一步显示，非共价复合物的形成会导致传感结构域被 β-内酰胺酰化，而这一修饰可通过脱酰化缓慢逆转，生成水解的 β-内酰胺环，并使系统在环境中的抗生素耗尽后能够从诱导状态中恢复。综上，这些发现揭示了一种此前未被认识的、依赖氧化还原状态和共价化学过程的 β-内酰胺与组氨酸激酶相互作用模式，为理解 VbrK 如何检测并响应 β-内酰胺类抗生素提供了分子层面的理论框架，并为阻止耐药性表型的出现开辟了新的途径。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.08.730885v1?rss=1

🏷️ 副溶血性弧菌 双组分系统 β-内酰胺抗生素 组氨酸激酶VbrK 半胱氨酸酰化 氧化还原调控