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背景与目的：克罗恩病相关肛周瘘（PFCD）是一种具有挑战性的并发症，其发病机制尚未得到充分阐明，且治疗选择有限，这在很大程度上是由于缺乏具有临床相关性的动物模型。干扰素-γ（IFN-γ）信号通路在人类 PFCD 中呈高活化状态。我们旨在建立能够重现人类 PFCD 特征的小鼠模型，并评估 IFN-γ 作为新治疗靶点的潜力。方法：在三种伴有类似克罗恩病肠道炎症的小鼠模型中建立肛周瘘：2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导直结肠炎的野生型（WT）小鼠、Il10-/- 小鼠以及 TNFΔ69AU/+ 小鼠。我们开发了改良的 MAGNIFI-CD 指数，用于对小鼠瘘管进行纵向评估。对小鼠瘘管组织进行了转录组学分析和流式细胞术检测。同时，对人类 PFCD 组织的单细胞转录组学和空间转录组学数据进行了重新分析。并在 PFCD 模型中评估了抗 TNF、upadacitinib 以及 IFN-γ 通路拮抗剂的治疗获益。结果：在钢丝移除后，三种 PFCD 模型均可维持慢性肛周瘘管至少 5 周。经临床检查、MRI、组织病理学、免疫染色、流式细胞术和转录组学证实，这三种模型均高度重现了 PFCD 患者的病理学和分子特征。IFN-γ 信号通路在这三种小鼠模型及人类 PFCD 中均表现为核心且保守的通路。靶向 IFN-γ 通路可迅速改善瘘管愈合，并减轻 IFN-γ 信号传导、炎症及上皮-间质转化（EMT）。此外，与单用抗 TNF 治疗相比，联合阻断 IFN-γ 和 TNF 显示出增强的治疗效果。结论：这些 PFCD 小鼠模型及成像工具首次为机制研究和治疗评估提供了可靠且具有临床相关性的平台。IFN-γ 信号通路是一个值得开展临床研究的潜在治疗靶点。关键词：克罗恩病相关肛周瘘；临床前模型；干扰素-γ；上皮-间质转化；治疗靶向
用于肛周瘘性克罗恩病的新型小鼠模型揭示了干扰素-γ拮抗剂的治疗价值 | bioRxiv
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用于肛周瘘性克罗恩病的新型小鼠模型揭示了干扰素-γ拮抗剂的治疗价值
Xin Yao，Kaiming Ma，David H Ballard，Echo Zhu，Xiuli Liu，Lingjie Huang，Chuwen Tian，James D Quirk，Heather S Ruiz，Tingyi Tan，Matthew A Ciorba，Gwendalyn Randolph，Parakkal Deepak，Siyan Cao
doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.04.730162
通讯作者： caos{at}wustl.edu
摘要
背景与目的：肛周瘘性克罗恩病（PFCD）是一种极具挑战性的并发症，其发病机制尚未得到充分阐明，且治疗选择有限，这在很大程度上归因于缺乏具有临床相关性的动物模型。干扰素-γ（IFN-γ）信号通路在人类PFCD中呈高活化状态。我们的目标是建立能够重现人类PFCD特征的小鼠模型，并评估IFN-γ作为新治疗靶点的可行性。
方法：在三种同时伴有克罗恩病样肠道炎症的小鼠模型中建立肛周瘘：2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导直结肠炎的野生型（WT）小鼠、Il10-/- 小鼠以及 TNFΔ69AU/+ 小鼠。研究构建了经修订的 MAGNIFI-CD 指数，用于对小鼠瘘管进行纵向评估。对小鼠瘘管组织进行了转录组分析和流式细胞术检测。并对人类PFCD组织的单细胞转录组和空间转录组数据进行了再分析。在PFCD模型中评估了抗TNF-α、乌帕替尼以及IFN-γ通路拮抗剂的治疗获益。
结果：三种PFCD模型在钢丝移除后均可维持慢性肛周瘘管至少5周。经临床检查、MRI、组织病理学、免疫染色、流式细胞术及转录组学证实，这三种模型均能高度重现患者PFCD的病理学与分子特征。IFN-γ信号通路在三种小鼠模型及人类PFCD中均表现为核心且保守的通路。靶向IFN-γ通路可迅速促进瘘管愈合，同时减轻IFN-γ信号活化、炎症反应以及上皮-间质转化（EMT）。此外，与抗TNF-α单药治疗相比，联合阻断IFN-γ和TNF-α显示出更强的治疗效果。
结论：这些PFCD小鼠模型及影像学工具首次为机制研究和治疗评估提供了可靠且具有临床相关性的平台。IFN-γ信号通路代表了一个值得开展临床研究的潜在治疗靶点。
关键词：肛周瘘性克罗恩病；临床前模型；干扰素-γ；上皮-间质转化；治疗靶向
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.04.730162v1?rss=1
🏷️ 克罗恩病相关肛周瘘 小鼠疾病模型 干扰素γ 治疗靶点 上皮-间质转化