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MLL3（混合谱系白血病3，Mixed-Lineage Leukemia 3），又称 KMT2C，是乳腺癌中最常发生改变的表观遗传调控因子之一。MLL3 功能缺失会导致肿瘤发生提前、肿瘤生长加速以及转移增加。作为一种大型多结构域蛋白，MLL3 既可作为组蛋白甲基转移酶发挥作用，也可作为核内蛋白接头与其他表观遗传蛋白相互作用。由于乳腺癌中的 MLL3 突变通常为导致蛋白质降解的截断突变，因此 MLL3 的肿瘤抑制活性究竟依赖其催化活性，还是依赖其非催化性的染色质接头功能，仍不清楚。在本研究中，我们利用基于 CRISPR 基因工程化的小鼠乳腺干细胞类器官乳腺肿瘤模型，解析了 MLL3 在乳腺肿瘤抑制中的剂量依赖性及结构域特异性功能。MLL3 杂合性缺失乳腺肿瘤模型表明，MLL3 在乳腺肿瘤抑制中呈单倍体剂量不足（haplo-insufficient）状态。有趣的是，纯合催化失活的 MLL3-Y4792A 突变并未加速肿瘤发生、肿瘤生长或转移。相比之下，PHD2 结构域中的 G367V 突变在不影响 MLL3 蛋白稳定性的情况下破坏了其与 BAP1 复合体的结合，并加速了肿瘤发生和生长，表型上模拟了 MLL3 缺失。机制上，MLL3 缺失损害了 UTX 在染色质上的定位；并且在 MLL3 野生型细胞中，UTX 的遗传性耗竭加速了乳腺肿瘤进展，而在 MLL3 缺陷细胞中则没有这一效应。进一步整合 RNA-seq、CUT&TAG 和 ATAC-seq 分析显示，由 MLL3 缺失诱导的转录变化，与启动子近端区域 H3K27Ac、H3K27me3 及染色质可及性的改变关系更为密切，而非与推定的 MLL3 依赖性增强子区域相关。综上，这些发现表明，MLL3 通过一种对剂量敏感、独立于催化活性的接头功能来抑制乳腺肿瘤起始，该功能调控启动子近端的表观遗传状态。
MLL3（Mixed-Lineage Leukemia 3），亦称 KMT2C，是乳腺癌中最常发生改变的表观遗传调控因子之一。MLL3 功能缺失会导致肿瘤发生提前、肿瘤生长加速以及转移增加。作为一种大型多结构域蛋白，MLL3 既作为组蛋白甲基转移酶发挥作用，又作为核内蛋白衔接体与其他表观遗传蛋白相互作用。由于乳腺癌中的 MLL3 突变通常为导致蛋白降解的截短突变，因此，MLL3 的肿瘤抑制活性究竟依赖其催化活性，还是依赖其非催化性的染色质衔接功能，仍不清楚。在本研究中，我们利用基于 CRISPR 基因工程化小鼠乳腺干细胞类器官的乳腺肿瘤模型，解析了 MLL3 在乳腺肿瘤抑制中的剂量依赖性和结构域特异性功能。MLL3 杂合性缺失乳腺肿瘤模型表明，MLL3 在乳腺肿瘤抑制中表现为单倍剂量不足。值得注意的是，纯合催化失活的 MLL3-Y4792A 突变并未加速肿瘤发生、肿瘤生长或转移。相比之下，PHD2 结构域中的 G367V 突变在不影响 MLL3 蛋白稳定性的情况下破坏了其与 BAP1 复合物的结合，并加速了肿瘤发生和生长，表型上模拟了 MLL3 缺失。机制上，MLL3 缺失损害了 UTX 在染色质上的定位，而在 MLL3 野生型细胞中而非 MLL3 缺陷细胞中，UTX 的遗传性耗竭会加速乳腺肿瘤进展。进一步整合 RNA-seq、CUT&TAG 和 ATAC-seq 分析显示，MLL3 缺失所诱导的转录变化，与启动子近端区域中 H3K27Ac、H3K27me3 以及染色质可及性的改变关联更为紧密，而非与推定的 MLL3 依赖性增强子区域相关。综上，这些发现揭示，MLL3 通过一种对剂量敏感、非催化性的衔接功能调控启动子近端的表观遗传状态，从而抑制乳腺肿瘤起始。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.03.729916v1?rss=1
🏷️ 乳腺癌 MLL3/KMT2C 表观遗传调控 肿瘤抑制 染色质接头功能 UTX