抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B的功能可改善雷特综合征的病理生理缺陷

Rett 综合征（RTT）是一种严重的神经发育障碍，目前的治疗策略在很大程度上仍然集中于提供对症缓解，而未能针对潜在的疾病机制。相比之下，我们鉴定出蛋白酪氨酸磷酸酶 PTP1B 作为一种基于机制的治疗靶点，并在 RTT 雌性小鼠模型中评估了一类选择性变构小分子抑制剂。我们表明，其中一种化合物可定位于对运动协调以及心肺呼吸控制至关重要的脑区，而这些正是 RTT 病理的核心领域。对 PTP1B 的药理学抑制可在多种疾病症状上产生显著且持久的改善，包括肌无力、运动与协调障碍，以及心脏和呼吸功能障碍。通过 PTP1B 的基因消除获得的一致结果，且其效应可维持一年以上，表明表型挽救来源于对疾病相关信号通路的靶向调节。就机制而言，已知抑制 PTP1B 能够使神经营养和代谢通路恢复正常，包括 TRKB 以及胰岛素/瘦素信号传导，从而恢复神经环路水平的功能。这些发现确立了 PTP1B 作为一个具有临床可操作性的疾病修饰性靶点，并表明对蛋白酪氨酸磷酸酶进行选择性变构抑制能够在体内实现持久的治疗获益。本研究为将 PTP1B 抑制剂作为 RTT 的一种基于机制的治疗策略开展临床评估提供了有力依据。

Rett综合征（RTT）是一种严重的神经发育障碍，而当前的治疗策略在很大程度上仍侧重于提供对症缓解，未能针对潜在的疾病机制。相比之下，我们鉴定出蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B这一基于机制的治疗靶点，并在RTT雌性小鼠模型中评估了一类选择性变构小分子抑制剂。我们表明，其中一种化合物可定位于对运动协调以及心肺-呼吸控制至关重要的脑区，而这些正是RTT病理的核心功能领域。对PTP1B进行药理学抑制可在多种疾病症状上产生强效且持久的改善，包括肌无力、运动及协调缺陷，以及心脏和呼吸功能障碍。通过PTP1B基因敲除获得的一致结果，且其效应可维持超过一年，表明表型挽救源于对疾病相关信号通路的靶向调控。就机制而言，已知PTP1B抑制能够纠正神经营养和代谢通路的异常，包括TRKB以及胰岛素/瘦素信号传导，从而恢复神经环路水平的功能。这些发现确立了PTP1B作为一个具有临床可操作性的疾病修饰性靶点，并表明对蛋白酪氨酸磷酸酶进行选择性变构抑制能够在体内实现持久的治疗获益。本研究为将PTP1B抑制剂作为RTT的一种基于机制的治疗策略开展临床评估提供了有力依据。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.04.730096v1?rss=1

🏷️ 雷特综合征 PTP1B抑制 神经发育障碍 靶向治疗 TRKB信号通路