通过整合表观基因组与转录分析绘制从癌前、无症状到晚期骨髓瘤的疾病转变图谱

多发性骨髓瘤（MM）由无症状前驱状态演进而来，并在此过程中经历逐步的遗传和表观遗传重塑；然而，驱动疾病向更活跃阶段发展的调控机制仍知之甚少。在本研究中，我们整合了跨疾病不同阶段的基于整体样本的配对染色质可及性与活化状态数据，以及转录组谱分析，以绘制骨髓瘤发生发展过程中的调控重塑图谱。我们鉴定出染色质可及性的渐进性增加；此外，这种表观遗传重构伴随着一种阶段依赖性的转变，即从前驱状态中以启动子为中心的调控，转向活动性MM中以增强子为主导的转录控制。基序富集分析和调控网络分析鉴定出了一系列与疾病阶段特异性转录程序相关的转录因子（TF），其中既包括已被确立的因子，也包括此前未受到充分重视的因子，如IRF、MEF2和FOX家族成员。在这些因子中，MEF2D和FOXK2被识别为参与细胞存活和趋化相关通路的候选调控因子。功能扰动实验表明，MEF2D耗竭显著损害MM细胞活力，而抑制MEF2D或FOXK2中的任一种均可降低趋化性迁移。总之，这些发现构建了一个按疾病阶段解析的骨髓瘤发展过程中表观遗传与转录重塑框架，揭示了在前驱状态中建立并在疾病演化过程中逐步强化的调控程序，同时鉴定出具有潜在生物学和治疗学意义的候选转录依赖性。

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）由无症状前驱状态演化而来，伴随着渐进性的遗传和表观遗传重塑；然而，驱动疾病向更活跃阶段发展的调控机制仍知之甚少。在本研究中，我们整合了跨疾病阶段的基于群体样本的成对染色质可及性与活化数据，以及转录组谱分析，以描绘骨髓瘤发生发展过程中的调控重塑图谱。我们鉴定出染色质可及性的逐步增加；此外，这种表观遗传重构还伴随着一种依赖疾病阶段的转变，即从前驱状态中以启动子为中心的调控，转向活动性MM中以增强子为主导的转录控制。基序富集和调控网络分析鉴定出既有已确立、也有此前未受到充分重视的转录因子（TF），包括IRF、MEF2和FOX家族成员，它们与疾病阶段特异性的转录程序相关。其中，MEF2D和FOXK2成为参与细胞存活和趋化通路的候选调控因子。功能扰动实验表明，MEF2D耗竭显著损害MM细胞活力，而抑制MEF2D或FOXK2中的任一者均可降低趋化性迁移。总之，这些发现提供了一个按阶段解析的表观遗传与转录重塑框架，用以刻画骨髓瘤发生发展全过程，揭示了在前驱状态中建立并在疾病演化过程中逐步强化的调控程序，同时鉴定出具有潜在生物学和治疗学意义的候选转录依赖性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.03.729851v1?rss=1

🏷️ 多发性骨髓瘤 表观基因组 染色质可及性 转录调控 增强子重塑 转录因子