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在胚胎发育过程中，以精确比例可靠地产生多样化细胞类型，对于功能性组织的形成至关重要。来源于多能干细胞（PSC）的三维类器官模型为识别支配组织自组织的原理提供了强有力的体系。神经管类器官（NTO）由单个PSC在维甲酸（RA）脉冲诱导下起始形成，能够自组织为包含底板细胞的结构；这些底板细胞分泌SHH形态发生素，从而对邻近神经组织进行模式化。然而，初始细胞多样性如何产生，以及适当的细胞类型比例如何被分配，始终尚不明确。在此，我们结合时间分辨单细胞转录组学、定量免疫荧光和动力系统建模表明，RA诱导转录因子PAX6与FOXA2进入一种瞬时共表达状态，细胞随后从该状态异步地分化为两种对立命运：PAX6+神经前体和FOXA2+底板前体。PAX6和FOXA2对于重建自组织均是必需且充分的，这确立了这些转录因子作为新生组织模式关键决定因子的地位。细胞命运决定并非作为一种仅由RA单独引导细胞的简单前馈系统而运作，相反，由底板前体来源的BMP信号介导的两种替代性细胞命运之间的反馈，决定了细胞类型比例，并确保每个NTO中细胞类型多样性的可重复产生。在小鼠胚胎中也鉴定到了这种双重表达状态，表明体外模型如何为体内生物学提供信息。这些发现确立了一种普遍性的设计策略——通过相对立的命运决定因子实现对称性破缺，并通过信号反馈控制实现比例分配——该策略可能在广泛的发育背景中发挥作用，从而生成具有可预测细胞组成的组织。
在胚胎发育过程中，以精确比例稳定地产生多样化细胞类型，对于功能性组织的形成至关重要。来源于多能干细胞（PSC）的三维类器官模型为识别支配组织自组织的原理提供了强有力的体系。神经管类器官（NTO）由单个PSC在视黄酸（RA）脉冲诱导下起始形成，并可自组织为包含底板细胞的结构；这些底板细胞分泌SHH形态发生素，以对邻近神经组织进行模式化。然而，初始细胞多样性如何产生，以及适当的细胞类型比例如何被分配，始终尚不清楚。
在此，我们结合时间分辨单细胞转录组学、定量免疫荧光和动力系统建模，表明RA诱导形成一种由转录因子PAX6和FOXA2瞬时共表达的状态，细胞由此以异步方式分化为两种相对立的命运：PAX6+神经前体和FOXA2+底板前体。PAX6和FOXA2对于重建自组织过程均是必需且充分的，这确立了这些转录因子作为新兴组织模式关键决定因素的地位。细胞命运决定并非作为一个仅由RA引导细胞的简单前馈系统运行，而是由替代性细胞命运之间的反馈来决定细胞类型比例；这种反馈由底板前体发出的BMP信号介导，从而决定细胞类型比例，并确保每个NTO中细胞类型多样性的可重复产生。在小鼠胚胎中也鉴定到了这种双重表达状态，这表明体外模型能够为体内生物学提供信息。这些发现确立了一种普适性的设计策略——通过相对立的命运决定因子实现对称性破缺，并通过信号反馈控制实现比例分配——该策略可能在广泛的发育背景中发挥作用，从而生成具有可预测细胞组成的组织。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.06.730555v1?rss=1
🏷️ 神经管类器官 干细胞分化 细胞命运决定 发育自组织 单细胞转录组 形态发生信号
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