金黄色葡萄球菌中甘氨酸和L-丝氨酸毒性的遗传基础及甘氨酸作为抗生素佐剂的依据

甘氨酸和L-丝氨酸在高浓度下对细菌具有毒性，这一现象早在数十年前就已被发现。在本研究中，我们采用深度转座子插入测序（Tn-seq）实验，确定了人类病原体金黄色葡萄球菌中耐受过量L-丝氨酸、二甘氨酸或甘氨酸所必需的基因。我们的结果表明，细胞内特定拮抗性氨基酸的积累——例如在过量甘氨酸条件下丙氨酸的积累——是抵抗氨基酸毒性的主要机制。与这一模型一致的是，在每种处理条件下，特异性的氨基酸和肽摄取转运蛋白对于适应性都是必需的；在过量L-丝氨酸或甘氨酸条件下，肽转运蛋白DtpT对适应性至关重要，而在二甘氨酸条件下，丙氨酸转运蛋白AapA是必需的。Tn-seq结果还鉴定出胱氨酸/半胱氨酸摄取转运蛋白TcyABC在过量L-丝氨酸条件下也是必需的，这表明肽和半胱氨酸的摄取均有助于L-丝氨酸耐受。除摄取机制外，甘氨酸和二甘氨酸的毒性还可通过参与D-丙氨酸合成的D-丙氨酸氨基转移酶（Dat）被中和。Dat和DtpT功能——而非AapA——在过量甘氨酸条件下的必需性，可由过量甘氨酸抑制丙氨酸摄取这一现象来解释。在这一发现基础上，我们进一步发现，甘氨酸与丙氨酸类似物抗生素D-环丝氨酸联合处理，在抑制金黄色葡萄球菌生长方面表现出强协同作用。总体而言，我们的研究结果揭示了金黄色葡萄球菌耐受过量氨基酸的可靶向机制，这对于利用易获得且具有生物相容性的氨基酸甘氨酸和L-丝氨酸开发新型联合治疗方案具有重要意义。

甘氨酸和 L-丝氨酸在高浓度下对细菌具有毒性，这一现象早在数十年前就已被发现。在本研究中，我们采用深度转座子插入测序（Tn-seq）实验，确定了人类病原体金黄色葡萄球菌耐受过量 L-丝氨酸、二甘氨酸或甘氨酸所必需的基因。我们的结果表明，细胞内特定拮抗性氨基酸的积累——例如在甘氨酸过量时丙氨酸的积累——是抵抗氨基酸毒性的主要机制。

与这一模型一致，在每种处理条件下，特定的氨基酸和肽摄取转运体对于适应性都是必需的；在过量 L-丝氨酸或甘氨酸条件下，肽转运体 DtpT 对适应性至关重要，而在二甘氨酸条件下，丙氨酸转运体 AapA 是必需的。Tn-seq 结果还鉴定出胱氨酸/半胱氨酸摄取转运体 TcyABC 在过量 L-丝氨酸条件下也是必需的，这提示肽和半胱氨酸的摄取均有助于对 L-丝氨酸的耐受。

除摄取机制外，甘氨酸和二甘氨酸的毒性还可被 D-丙氨酸氨基转移酶（Dat）所中和，而该酶是 D-丙氨酸合成所必需的。在过量甘氨酸条件下，对 Dat 和 DtpT 功能的需求——而非对 AapA 的需求——可由过量甘氨酸抑制丙氨酸摄取这一现象加以解释。基于这一发现，我们进一步发现，甘氨酸与丙氨酸类似物抗生素 D-环丝氨酸联合处理，对抑制金黄色葡萄球菌生长具有强协同作用。

总体而言，我们的研究结果鉴定了金黄色葡萄球菌耐受过量氨基酸的可靶向机制，这对于利用易获得且具有生物相容性的氨基酸甘氨酸和 L-丝氨酸开发新型联合治疗方案具有重要意义。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.08.730841v1?rss=1

🏷️ 金黄色葡萄球菌 氨基酸毒性 Tn-seq 转运蛋白 抗生素佐剂 D-环丝氨酸协同