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分子识别——即哪一种小分子与哪一种蛋白质结合，以及具有何种选择性——决定着每一种治疗手段的有效性、安全性与发现过程；然而，结合特异性至今仍主要通过实验筛选，或通过先预测三维结构的计算方法来确定。Transformer 的 softmax 注意力在数学上与支配热平衡下分子结合的玻尔兹曼分布同构，这一恒等关系规定了一种唯一的序列原生架构：特异性基础模型（Specificity Foundation Model, SFM）。该模型可直接从序列出发，将分子结合相容性作为热力学量进行计算。该框架近期已在六个分子识别领域中以原型编码器的形式得到实现。在本文中，我们报告小分子药物—靶蛋白 SFM（dtSFM），这是首个将全尺度编码器与生成式解码器相结合的实例，其训练数据来自公开可得的数据集，包含 714,747 个已测量的药物—蛋白相互作用，覆盖 522,776 个化合物和 22,964 个蛋白质。在全文中，我们使用 AlphaFold 3 作为正交的结构验证器来检验结合预测；它与 dtSFM 在架构、训练数据和表征基础上均不共享任何内容。 基于这一单一的 dtSFM 模型，我们展示了药物发现中三种序列原生应用：脱靶预测、药物再利用和生成式设计。dtSFM 编码器能够分别以 95% 和 89% 的 recall-at-10，在分布内检索某一药物的靶点以及某一靶点对应的药物。在药物到靶点的方向上，它能够在蛋白质组尺度上筛查脱靶，将临床激酶抑制剂已有文献记载的脱靶，在与化学蛋白质组学面板验证时，其中位排名定位于 4,910 个基因中的第 30 位——即筛选结果的前 0.6%。在靶点到药物的方向上，它针对三个免疫学靶点对完整的 522,776 个化合物库进行排序，识别出 46 个通过 AlphaFold 3 结构门控的新候选物。dtSFM 的交叉注意力解码器针对 16 个靶点生成新型分子，在 1,200 个设计候选中，有 850 个（71%）达到与已获批药物相当的 AlphaFold 3 结构置信度（iPTM >= 0.9 且界面 PAE分子识别——即哪一种小分子与哪一种蛋白质结合，以及其选择性如何——决定了每一种治疗手段的疗效、安全性与发现过程，然而结合特异性目前仍主要通过实验筛选或先预测三维结构的计算方法来确定。
Transformer 的 softmax 注意力在数学上与支配热平衡下分子结合的玻尔兹曼分布同构，这一恒等关系规定了一种唯一的、序列原生的架构：特异性基础模型（Specificity Foundation Model, SFM）。该模型将分子结合相容性直接作为一种热力学量，从序列出发进行计算。该框架近期已作为原型编码器在六个分子识别领域中得以实现。
本文报告了小分子药物—靶蛋白 SFM（dtSFM），这是首个将全尺度编码器与生成式解码器配对的实例。该模型基于公开可用数据进行训练，数据集包含 714,747 个已测量的药物—蛋白相互作用，覆盖 522,776 种化合物和 22,964 种蛋白质。在全文中，我们使用 AlphaFold 3 作为正交的结构验证工具来检验结合预测；该工具在架构、训练数据和表征基础上均与 dtSFM 不共享任何内容。
基于这一单一 dtSFM 模型，我们展示了药物发现中三类序列原生应用：脱靶预测、药物再利用和生成式设计。dtSFM 编码器能够在分布内分别以 95% 和 89% 的 recall-at-10 召回率检索某一药物的靶标以及某一靶标对应的药物。在药物到靶标方向上，它可在蛋白质组规模上筛查脱靶，在以化学蛋白质组学面板验证时，将临床激酶抑制剂已有文献记载的脱靶基因排序至 4,910 个基因中的中位第 30 位——即筛查结果的前 0.6%。在靶标到药物方向上，它针对三个免疫学靶标对完整的 522,776 个化合物库进行排序，识别出 46 个通过 AlphaFold 3 结构门控的新候选物。
dtSFM 的交叉注意力解码器为 16 个靶标生成了新型分子；在 1,200 个设计候选物中，有 850 个（71%）达到了与已获批药物相匹配的 AlphaFold 3 结构置信度（iPTM >= 0.9 且界面 PAE
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.08.730844v1?rss=1
🏷️ 药物-靶标相互作用 基础模型 脱靶预测 药物再利用 生成式药物设计 Transformer