肿瘤来源的FXII激活内源性凝血级联反应以促进乳腺癌肝转移。

转移是乳腺癌死亡的主要原因，然而控制器官趋向性的机制尚未得到充分界定。凝血已被认为是转移进展中具有生物学意义的促进因素，但将促血栓表型与器官特异性转移联系起来的机制仍未阐明，这严重阻碍了新型治疗方法的开发。在本研究中，研究者采用连续移植策略，从一种可自发发生、偶见肝和淋巴结转移的小鼠乳腺肿瘤模型中富集肝器官趋向性。对富集得到的肝转移灶与淋巴结转移灶进行比较转录组学分析后发现，肝转移灶中凝血相关通路显著上调，这部分归因于E2F5转录因子敲除后对FXII抑制作用的丧失。体外凝血实验表明，肿瘤来源的FXII足以诱导纤维蛋白（原）凝块形成。此外，肝转移细胞表现出升高的脂质过氧化物水平以及受损的脂滴形成，这与促凝表型相关。采用低分子量肝素抑制凝血可减少该小鼠模型中循环肿瘤细胞的存在，并抑制肝转移。人类电子健康记录数据支持了这些发现的转化意义。综上，这些数据鉴定出一种肿瘤细胞内在的E2F5-FXII轴，其通过激活宿主凝血，作为增强乳腺癌肝特异性转移的功能性决定因素。

转移是乳腺癌死亡的首要原因，然而控制器官趋向性的机制尚未得到充分界定。凝血已成为转移进展中具有生物学意义的相关因素，但将促血栓表型与器官特异性转移联系起来的机制仍未解决，这严重阻碍了新型治疗方法的开发。在此，我们采用连续移植方法，从一种可自发发生偶发性肝脏和淋巴结转移的小鼠乳腺肿瘤模型中富集出肝脏趋向性。对富集的肝转移灶和淋巴结转移灶进行比较转录组学分析后发现，肝转移灶中凝血相关通路显著上调，这部分归因于E2F5转录因子敲除后对FXII抑制作用的丧失。体外凝血实验表明，肿瘤来源的FXII足以诱导纤维蛋白（原）凝块形成。此外，肝转移细胞表现出升高的脂质过氧化物水平和受损的脂滴形成，并与促凝血表型相关。采用低分子量肝素抑制凝血可减少该小鼠模型中循环肿瘤细胞的存在，并抑制肝转移。人类电子健康记录数据支持了这些发现的转化相关性。综上，这些数据鉴定出一个肿瘤细胞内在的E2F5-FXII轴，该轴通过激活宿主凝血，作为增强乳腺癌肝脏特异性转移的功能性决定因素。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.03.729507v1?rss=1

🏷️ 乳腺癌肝转移 内源性凝血级联 FXII E2F5-FXII轴 器官特异性转移